仿真降低药物研发成本

2017 年，FDA 第 23 届专员 Scott Gottlieb 在监管事务专业协会上发表了演讲。他在演讲中详细介绍了药物研发中的一个主要问题：成本。

“药物研发的成本以及新药的成本都在急剧增长。我们现在需要做一些事情，以使整个过程的成本更低，效率更高。”

– Scott Gottlieb，2017年监管事务专业协会演讲

Scott Gottlieb 向国家新闻俱乐部发表演讲。通过 Flickr Creative Commons在CC BY-SA 4.0下获得许可。

Gottlieb 在讲话中说，评估临床信息首先要使用更先进的计算工具，包括广泛的模拟和仿真。借助这些工具，研发人员可以获取原本难以通过 体内 试验获得或无法获得的数据。

模拟和仿真对药物研发人员特别有用，因为这使他们能够：

• 确定剂量安全性和功效
• 为一般人群选择最佳剂量
• 估计适当的样本量进行试验
• 评估终点的可靠性

因此，模拟和仿真变得越来越普遍，尤其是在某些分支中。

“几乎所有新分子实体的新药应用都有模拟和仿真的成分。”

– Scott Gottlieb，2017 年监管事务专业协会演讲

降低成本和提高新药研发效率不仅可以帮助制药机构保持行业领先地位，还可以更快地将挽救生命的新药推向市场。

课堂上的药物模拟

为了在药物研发中使用模拟和仿真，生物工程师必须首先学习如何实际使用这些方法。这正是 Roberto A. Abbiati（助理教授）在俄克拉荷马大学所教授的内容，他的课程是该大学药学院与定量系统药理研究所之间合作的结果。该创新课程为药物科学专业的学生提供模拟方法的概述，并教他们如何在他们的药物研究工作中使用模拟和仿真。

俄克拉荷马大学的药学专业学生将学习如何建立房室模型和多尺度模型。多尺度模型比房室模型更复杂，但它可以处理从整个人体到单个分子的大小尺度。

为了强调在药物研究中进行模拟和仿真的重要性和实用性，Abbiati还对药物如何与硬性肿瘤相互作用进行了探索研究。

“我正在使用 COMSOL^® 了解肿瘤的物理结构为什么以及如何成为阻碍药物输送的障碍。

– Roberto A. Abbiati，2019 年 COMSOL News

药物经常在血液中传播，在到达目的地之前需要克服各种物理障碍。通过他的努力，Abbiati和他的团队能够确定药物能够到达肿瘤的深度，以及在任何给定时间药物在肿瘤内的位置。

使用 COMSOL Multiphysics^® 进行药物模拟

COMSOL Multiphysics^® 软件及其附加模块包含用于模拟各种制药过程和设备的功能。下面，我们来讨论其中的一些例子……

生物基质释放药物

用于药物释放的生物材料基质可用于体内 组织再生。工程师可以使用 COMSOL Multiphysics 模拟药物从生物材料基质到受损细胞组织的释放过程，这些过程是通过神经导管传递的。本文中演示的模型研究了控制药物释放速率的各种设计参数，例如：

• 药物与生物材料的亲和
• 生物材料降解
• 生物材料基质的几何形状和组成的影响

动画演示了整个模拟区域中药物的浓度。

血浆中 DNA 的降解

基因疗法是利用人体自身产生蛋白质的机制在 体内 产生蛋白质。然而，基因治疗中的主要挑战涉及将质粒 DNA 转运至靶位点并在不同形式之间转换。使用化学模型，制药工程师可以找到 DNA 降解过程中涉及的反应速率常数。

通过读取实验数据并将其与仿真结果进行比较而得出的绘图。

肿瘤的电化学治疗

在肿瘤的电化学治疗中，通过使用插入到肿瘤中的金属电极，用直流电对患病的组织进行治疗。当组织被电解时，在阳极发生两个相互竞争的反应：

1. 氧气释放
2. 氯气产生

研发这种癌症治疗方法的一个挑战是预测肿瘤破坏所需的剂量。此处显示的电化学模型可用于制定剂量规划方法。

表面绘图显示治疗 3600s 后肿瘤周围的 pH 值。在 pH=2 左右开始出现坏死。

药物输送系统

此处显示的模型描述了提供可变浓度的水溶性药物的药物输送系统的操作。在仿真中，固定体积和速度的液滴沿毛细管向下流动。毛细管壁的一部分由渗透膜组成，该渗透膜将毛细管内部与药物的浓溶液分开，该浓溶液在通过时会溶解到水滴中。通过改变液滴速度，可以调节液滴中药物的最终浓度。

三维仿真结果显示了水溶性药物的浓度。

这些只是在药物研发领域中如何使用模拟和仿真的4个例子，实际应用中还有更多例子。通过使用仿真来提高药物研发的效率和成本效益，制药工程师可以继续研发创新的治疗方法。

更多资源

• 阅读Scott Gottlieb 撰写的 FDA 全文
• 了解有关 Abbiati 教授如何使用模拟方法教药理学学生的更多信息
• 查看与制药行业相关的其他教程模型

发现 Dzhanibekov 效应

20 世纪 80 年代，人类对太空的探索活动进行得如火如荼。1985 年，苏联太空站 Salyut 7（礼炮 7 号）在绕地球飞行时出了一点问题，所有系统都已经关闭，俄罗斯科学家与 Salyut 7 失去联系，飞船开始偏离轨道运行……

宇航员 Vladimir Dzhanibekov 和 Viktor Savinykh 被派去拯救飞船。这是一个艰巨的任务。据屡获殊荣的历史学家和科学作家 David SF Portree 称，这是“历史上最令人印象深刻的太空维修壮举之一” 。

在维修过程中，来自地球的补给被带有三个旋转轴的蝶形螺母锁定。当 Dzhanibekov 拧开螺母时，他注意到一种奇怪的行为：蝶形螺母先发生旋转，然后翻转。如下面的动画所示，我们用一个简单的T形物体演示了与螺母相同的运动行为。

Vladimir Dzhanibekov 注意到太空中的螺母的独特效应，这里我们使用简化的几何图形来演示。

这种效应并不是魔术，而是一种数学现象。

对于一个三维物体，可以识别出三个特殊的旋转轴。这些轴具有以下特性：当物体以一定的角速度围绕其中一个轴旋转时，物体的角动量等于角速度和对应于该旋转轴的惯性矩的乘积。这类惯性矩称为惯性矩，并且旋转轴称为旋转主轴。

对于某些物体，旋转主轴很容易识别，例如上面简化的螺母形状、谷物盒和手机等常见物体。

螺母与网球拍有什么关系呢？

上述 Dzhanibekov 效应也被称为中间轴定理 或网球拍定理。网球拍也具有三个易于识别的旋转主轴，因此它们表现出与蝶形螺母相同的行为。

在 1980 年代，Dzhanibekov 注意到这一现象之后，将其保密了多年。然而，一个数学家团队独立发现了网球拍中的运动效应，并阐明了其背后的数学原理。六年后，他们发表了论文《扭曲的网球拍》。

该效应的复杂发现历史就是为什么用Dzhanibekov 效应和网球拍定理命名中间轴定理的原因。现在，我们已经知道网球拍效应的名字以及它的来源，那么，这种现象是如何起作用的呢？

欧拉运动定律

刚体的旋转由欧拉运动定律描述。欧拉运动定律是牛顿定律的扩展，即将牛顿的点粒子扩展到刚体（例如手机或谷物盒）。欧拉方程如下所示：

 
这里， 是三个主惯性矩， 是角速度沿主轴的分量， 是扭矩。

惯性矩的值表示围绕该轴产生单位角加速度需要多少扭矩（换句话说，使其旋转得更快或更慢）。最高的惯性矩需要最大的转矩，而最低的惯性矩则需要最小的转矩。

对于刚体绕 3 个轴自由旋转的情况，我们可以判断该旋转在什么条件下稳定或不稳定。这是通过假设绕 1 轴和 2 轴的角速度有微小扰动来实现的。通过对欧拉方程的一些处理，我们得出以下方程：

 
方括号中的部分只是一个常量（我们称之为 ）。该常数取决于主惯性矩的值，可以为正或为负。如果 大于 和 （即 是最大的惯性矩），那么（ – ）和（ – ）都是正值，因此 是正值。同样，如果 小于 和 （即 是最小的惯性矩），那么（ – ）和（ – ）都是负数，也是正值。

可以得到

 
这个式子看起来是不是很熟悉？这是简单谐波运动的方程式。因为，因此这是一个稳定的运动，意味着微小的扰动不会使物体脱离平衡。

如果 不是最大或最小的惯性矩，会怎样呢？例如，假设 大于 ，但小于 。那么， 变成负数。加上括号外的负号，则整体上我们得到一个正的常 数，因为 。这个方程是不稳定的。

换句话说，此时物体的稳定性就如在刀刃上行走：无论多小，任何力都会使它跌落。

通过多体分析演示物体的中间轴定理

现在，我们不需要去太空就能观察到这种现象。我们可以使用 COMSOL Multiphysics^® 软件进行多体分析，探索 Dzhanibekov 效应。

以一个铝制 T 形杆为例，它由两个铝柱组成，其半径为 1 厘米，Z-轴的高度为 7 厘米，X- 轴高度为 10 厘米的，如下图所示。

使用 COMSOL Multiphysics 的附加模块——多体动力学模块，我们可以添加刚性域 边界条件并选择域以使其成为刚体，选择密度为来自材料 。

我们可以将模型设置为在 z 轴上旋转，旋转轴和角速度的值显示如下：

仿真演示了 T 形杆的末端如何移动，以便我们可以分析其随时间变化的位置或位移。

我们可以更改或添加不同的参数值，以查看它们如何影响 T 型杆的稳定性，例如更改旋转轴和角速度。

在X-，Y-和Z-轴上旋转时的T形杆。

通过在 T 形手柄的末端添加一个点，我们可以更轻松地可视化该效应。也使我们可以通过使用表达式sqrt（u²+ v²）绘制位移大小来可视化 T 形手柄相对于旋转主轴的位移。在下图中，当T形手柄的末端与 z 轴正好对齐时，位移量为零，并保持稳定，直到开始翻转。这张图更清楚地表明，翻转之间存在稳定区域。

蓝线显示离轴位移（稳定），橙色线显示 Z 分量的位移场（不稳定）。

为了更形象地演示此概念（和一维绘图），下面的动画显示了 T 形手柄绕 z 轴在轨道中移动时的位移，我们可以使用点轨迹 图来显示。我们会看到，当模型变得不稳定时，轨道会变大，并在该点到达另一端时很快稳定下来（该过程会不断重复）。

使用仿真 App 演示 Dzhanibekov 效应

COMSOL Multiphysics 包含模型开发器，我们可以使用它将数值模型转换为具有专用输入和输出的直观用户界面。作为示例，我们构建了一个上述 T 型杆模型的仿真 App。

1Dzhanibekov效应仿真App的屏幕录像。

我们可以使用此仿真 App 进行测试：

• 3 种不同的几何形状
  • 原始的 T 形杆几何
  • 网球拍
  • 手机
• 旋转轴
  • X
  • Y
  • Z

注意：手机和网球拍的几何形状在 x 轴上不稳定，而T形杆在 z 轴上不稳定。

我们也可以使用该仿真 App 播放选定几何图形和轴的动画。

如果您想在现实生活中证明这种效应，COMSOL 对您的手机或网球拍的任何损坏可不负责。实际上，使用该仿真 App 可能是更安全的选择！

案例模型

下载仿真 App 演示案例模型，选择一种几何形状，选择旋转轴，然后看看会发生什么：

起搏器及其电极

人类心脏由四个部分组成：两个心室和两个心房。来自身体的血液通过右心房进入心脏，并被泵入右心室。右心室将血液泵入肺部，这样血液就会充氧。然后，新的含氧血液进入左心房并被泵入左心室。左心室是最强大的腔室，它负责将血液泵送到整个身体。

图中显示了在没有起搏器的情况下通过心脏的血流方向。图片由BruceBlaus提供。通过 Wikimedia Commons获得许可（CC BY-SA 2.5）。

然而，有时心脏并没有按应有的方式跳动。心脏起搏器通过监测心脏的自然电信号并在检测到异常时发出电脉冲来维持人的心率。它们通常用于治疗心动过缓。心动过缓通常由于年龄、心脏病和身体的生理电信号无法正确到达心脏而逐渐形成。极低的心率会导致死亡，因此起搏器是一种极其重要的救生医疗设备。

起搏器有两种不同的用途。一些起搏器是“按需起搏器”；也就是说，当检测到问题时，它们会根据需要提供电脉冲。还有一些起搏器具有“频率反应”功能，这意味着它们还可以测量呼吸频率、血液温度等，以确定患者的活动水平，确保心脏正常跳动。

起搏器的脉冲发生器包含用于供电的电池和用于确定何时发出脉冲的电路。电线将发生器连接到心脏的各个部位。电极位于电线的末端。

起搏器包含 1~3 根电线。单线起搏器通常连接到右心室，双线起搏器通常连接到右心室和心房，三线起搏器（“双心室”起搏器）连接到一个心房和两个心室。

具有两对电极的心脏示意图，每一对电极由一个球形工作电极和一个环形对电极组成（见下图）。

从婴儿到老年人，几乎各个年龄群体都会用到起搏器，并且每个群体都有不同的需求。如果专业人员可以对起搏器的工作方式进行建模和仿真，就可以对设计进行虚拟测试，而不是依赖动物或人体实验。建模和仿真也比现实世界的 体内 起搏器实验更高效、成本更低。

在 COMSOL Multiphysics^® 中模拟起搏器电极

我们这篇博客中讨论的教程模型模拟的不是整个起搏器，而是起搏器的两个电极：阴极（工作电极）和阳极（环形反电极）。

起搏器电极模型的建模域和边界条件。

在我们的模型中，域是周围的血液和组织，电极和电极支架是模型边界。域中的电流由遵循麦克斯韦方程的连续性方程控制。

我们使用 COMSOL Multiphysics^® 软件中的 电流 接口进行分析。您可以在模型文档中找到有关此接口的更多信息。

结果和讨论

下面的模拟结果显示了电极上的电位分布和心脏内电流分布的流线。

电极表面的静电势分布和总电流密度（流线）。

可以看到，球形工作电极上的电流密度最高。电流引发心脏跳动。

通过仿真，工程师可以优化起搏器的能效并延长它的使用寿命，随着时间的推移，患者需要更换起搏器的次数越少；工程师还可以直观的观察几何形状如何影响电流和电压分布。通过仿真，工程师还可以进行压力测试，以了解起搏器设计的极限并避免进行 体内 实验。

虽然本文介绍的教程模型模拟的是起搏器，但这些理念也可应用于模拟涉及离子传导的其他过程。

动手尝试

单击下面的按钮查看起搏器电极教程模型。

参考文献

1. M. Wood and K. Ellenbogen, “Cardiac Pacemakers From the Patient’s Perspective“, Circulation, vol. 105, no. 18, 2002.

渗碳淬火过程

齿轮是一种基本的工业零部件，并且是许多日常用品（例如汽车变速箱和洗衣机）的重要组件。它可以将速度换成扭矩（反之亦然）。通常，具有运转功能的机械设备中，都可能包含齿轮组件。

动力传动系统中的直齿轮。图片由 GérardDelafond 提供。通过 Wikimedia Commons在CC BY-SA 3.0 下获得许可。

对动力传递齿轮进行硬化处理，可以提高它的疲劳耐久性和耐磨性。硬化处理可以采用不同的淬火工艺，包括渗碳、渗氮和感应淬火。以本文讨论的案例教程模型为例，我们通过仿真来了解经过油淬后的渗碳工艺如何影响钢齿轮中的残余应力。

直齿轮的渗碳淬火建模

本案例使用的是经典的直齿轮几何形状。2D 结构的钢直齿轮有 20 个齿，直径为 200 毫米。

建模过程中，材料属性选择普通钢。通过金属加工模块中的奥氏体分解 接口将各冶金相与温度相关的热以及机械材料性能平均化为有效的材料性能。

渗碳过程需要将加热的齿轮组件放置在富含碳的环境中。将碳扩散到组件的表面，可以增加组件的硬度和耐磨性。在软件中，我们使用了瞬态菲克定律（扩散）（Fick’s law）来模拟简单的渗碳过程。下图显示了经渗碳处理后齿轮组件的碳浓度。可以看出，齿轮表面附近的碳浓度比齿轮内部高。

经渗碳处理后齿轮中的碳浓度。

在淬火过程中，碳浓度的变化会改变相变特性。在此案例模型中，我们仅考虑了马氏体相变。随着碳浓度的增加，在较低的温度下出现马氏体相变。使用与碳浓度相关的马氏体起始温度  进行建模。一旦齿轮开始渗碳后，将对其进行油淬。齿轮被快速浸入淬火油中并且固定。在短暂的冷却过程中，齿轮会发生变形并产生应力。

请注意，本教程中没有对淬火油进行明确的建模，而是使用了对流边界条件对热交换进行建模，该对流边界条件具有与温度相关的传热系数。在本案例中，淬火油的温度为 80℃，尽管淬火过程与时间相关，但就结构力学而言，它是准静态的，所以可以这样建模。

查看仿真结果

使用 COMSOL 软件模拟钢齿轮的淬火过程，可以直观的观察到齿轮发生了变形并产生残余应力。在维修期间，在齿轮齿根部会产生弯曲疲劳。这些区域中的残余应力可以降低机械疲劳的风险。下图显示，齿轮根部附近的压应力是可压缩的（蓝色）。

由于残余应力取决于冷却过程，因此不同的冷却方案可能会导致截然不同的结果。

淬火后齿轮中的残余应力分布。

对渗碳淬火过程进行建模和仿真，可以帮助制造商减少试验次数。通过仿真，还可以更方便地在由不同合金制成的齿轮模型上尝试不同的淬火方法。通过查看残余应力的仿真视图，可以更深入地了解不同处理过程对最终结果的影响。

下一步

如果想尝试自己动手模拟渗碳淬火过程，请单击下面的按钮进入 COMSOL “案例下载”页面。在页面中，您可以下载教程文档和 MPH 文件。您需要 COMSOL Access 帐户和有效的软件许可证才能下载 MPH 文件。

了解本文中使用的金属处理模块的更多信息，请访问：金属处理模块简介。

什么是冷冻夹杂物？

冷冻夹杂物是指固体物质内部的一些冷冻物体，就像披萨（内部）需要微波加热后才能食用。不连续或零星的永久冻土是另一个例子：在多孔（但仍然是固体）土壤内部中冻结的冰块。水中的冰块属于另一类是冷冻夹杂物（冰块没有被固定）。

冷冻夹杂物的 3D 图：结果显示 9 小时后（白色表面）包裹体内的冰块、速度流线（颜色表示水头）和周围温度（等值面）。

对 COMSOL Multiphysics® 中的冻结夹杂物建模

在此示例中，您可以模拟冷冻夹杂物从冰到水这一相变过程。它是如何融化的？融化需要多长时间？还需要多长时间才能将所有冷水从冰冻的土壤中排出？

这种特定的模拟不仅对于气候学家和地球科学家特别有用，而且对于任何分析多孔介质中的相变感兴趣的人也很有用。在本教程中，我们考虑永久冻土。

给定的几何图形如下所示。这条通道长3米，宽1米。冷冻物长 33.3 厘米，位于（x，y）=（1，0.5）处，温度为 -5°C 。由于对称性，我们只模拟了通道的下半部分。

模型的几何形状，显示了初始温度分布和边界条件（零传导通量，零通量）。

有一些给定的数字，包括冷冻夹杂物的温度、水的温度、几何尺寸和水头的梯度。

此示例中有几个方程，最著名的是达西定律。您还可以假设以下内容：

• 传热方程不考虑热弥散
• 水的密度恒定不变
• 水动力粘度恒定不变

分析仿真结果

冷冻夹杂物仅在大约20个小时后（模拟时间）融化了。但是，需要整整 56 个小时的模拟时间才能将较低的温度从通道中全部对流出去（这是因为多孔介质比自由介质更能保持温度）。让我们来看一下模拟结果…

9小时后，土壤中仍可见明显的冷冻夹杂物。

面图显示了 9 小时后的温度分布。

56 个小时后，冰完全融化，较低的温度几乎脱离了通道。

面图显示了 56 个小时后的温度分布。

尽管此标准模型只是一个简单的示例，但它表明研究人员可以通过仿真来分析相似或更复杂的问题。例如，如果冷冻夹杂物不是矩形而是正弦形状变化的，该怎么办？此外，模拟这样的问题可以帮助气候学家确定冰何时融化并导致水饱和，这将会引发许多地质问题。

第二种情况

为了使事情变得更有趣，让我们看看如果土壤中有两个冰块会发生什么。在实际情况下，多年冻土中会有许多冷冻夹杂物。首先，在几何图形中添加另一个冰块。

现在，让我们再次运行仿真程序。您认为会发生什么？

从上面的动画中我们可以看到，冰块最初以相同的速度融化，但是第二个冰块的融化速度在大约 9 小时后变慢了。您可以观察温度梯度的变化以了解原因。

起初，这些冰块彼此独立，各自融化。

一段时间后，第一个冰块的低温会向下移动到第二个冰块处。这降低了第二个冰块周围的温差，进而降低了其融化的速率。如下图所示，这在 18 小时非常清楚。

第一个冰块在 21 个小时后融化，但是第二个冰块还有一段路要走，并且它仍会受到第一个冰块对其造成的温度梯度的影响。

第二个冰块融化需要 29 个小时（第一个冰块融化后的第 9 个小时），低温从通道中对流出需要 56 个小时。

结论

冷冻夹杂物的融化可能很难通过解析的方法来解决，但是可以使用热-水力方法来模拟简单或复杂的问题。如该标准模型，后续示例和 InterFrost 项目所示，仿真是一种强大的工具，可用于对永久冻土融化进行建模并预测北方地区气候变化的影响。

下面是如何使用 COMSOL Multiphysics 来创建有关环境问题的模型和示例：

• 模拟人工地面冻结方法
• 预测堤防结构的变形

通过单击下面的按钮，尝试使用 “冷冻物” 教程模型自己对冷冻夹杂物的融化进行建模。这样做将带您到案例库中，在那里您可以下载其他 PDF 文档和 MPH 文件（带有 COMSOL Access 帐户和有效的软件许可证）。