引言

在结构仿真中，薄结构通常使用壳单元或膜单元模拟。壳单元会考虑结构的弯曲刚度，而膜单元不会。这一基本差异决定了这两种单元类型处理褶皱仿真的方式。当考虑弯曲刚度时，与壳模拟一样，在以弯曲刚度为特征的临界压应力下，会出现褶皱。另一方面，如果不考虑弯曲刚度，与膜模拟一样，则在一开始产生压应力时就会出现褶皱。

在这两种情况下，褶皱都被认为是一种不稳定特征，也称为 局部屈曲。使用壳单元模拟褶皱时，有必要进行屈曲后分析。值得注意的是，网格离散化和任何几何缺陷都会对最终结果产生重大影响。壳模拟的优势在于可以获得有关波长和振幅等褶皱特征的详细信息。然而，在许多仿真场景中，皱褶的详细特征并不特别重要；相反，主要目标是避免问题区域出现皱褶。在这种情况下，使用膜单元模拟褶皱可能更有优势，因为这种方法计算成本低，而且数值稳定性更好。

接下来，我们将逐一介绍这两种模拟方法。在 COMSOL Multiphysics^® 中，壳单元和膜单元分别使用 壳 接口和 膜 接口模拟。

另一个熟悉的褶皱示例：船帆。照片来自Unsplash，由 Karla Car 提供。原作品经过修改。

使用膜接口仿真

使用 COMSOL 中的 膜 接口模拟变形的薄结构存在以下三种可能的状态之一:

1. 绷紧的 — 当两个面内主应力均为正值时
2. 松弛的 — 当两个面内主应力均为负值时
3. 褶皱的 — 当面内主应力之一为负值时

常规膜理论采用的是考虑了褶皱区域中压应力的全应变能公式，从而产生了不稳定的解。为了避免由压应力产生的平衡不稳定性，我们提出了（基于张力场理论的）修正膜理论。修正膜理论在褶皱区域返回单轴应力状态，在松弛区域返回零应力状态，从而避免了平衡不稳定性。修正膜理论有两种主要方法： 修正的变形张量和修正的本构关系。

修正的变形张量公式

为了理解褶皱动力学，我们来看下面这幅图:

褶皱动力学。弧形表面 ABCD 代表褶皱构型，平面 ABCD 代表平均构型，平面 ABEF 代表加长构型。

对于褶皱膜，上图显示了三种不同的动力学描述:

1. 变形张量 将参考构型映射为真正的皱褶构型（弧形表面 ABCD）。
• 不适合测定褶皱膜中的应变场
2. 变形张量 将参考构型映射为平均构型（平面 ABCD）, 其面积小于实际皱褶面积。
• 不适合测定褶皱膜中的应变场
3. 变形张量 将参考构型映射到一个虚构的加长构型（平面 ABEF），其面积等于实际皱褶面积。
• 适用于测定褶皱膜中的应变场

假设褶皱发生在 方向，且 为单轴拉伸方向, 为修正的变形张量，记为

 
式中， 是拉伸/褶皱参数 (参考文献1)。符号 表示两个向量的外（二元）积，产生一个张量。 表示绷紧条件。根据正交条件和张力场理论，

 
其中， 是柯西应力。用第二皮奥拉-基尔霍夫应力表示为

 
假设平均构型已知 (), 那么未知数就是 和 。

让我们把这些方程映射到更方便的参考构型中，因为膜动力学和材料特征都在参考构型中。假设 是参考构型中与矢量 相对应的矢量。因此，虚构的格林-拉格朗日应变张量 可写成

 
式中， 是平均右柯西张量, 是参考配置中的单位向量, 是新的皱褶参数。

膜表面有一个坐标系，有两个面内正交单位矢量, 和 。 和 与角度 的关系式为

下列非线性耦合方程用于求解两个未知数 和 ,

 
这两个非线性代数方程可以用牛顿-拉夫森方法求解:

 
式中, 和 在每个高斯点上应用局部牛顿-拉夫森方法，并在全局范围内进行迭代求解得到的。

褶皱功能

修正的变形张量方法可以通过 皱褶 子节点实现，该节点内置在 膜 接口的 线弹性材料 和 超弹性材料 节点下。皱褶 子节点有三种不同的局部牛顿-拉夫森方法的终止准则选项，并允许用户调整公差。

线弹性材料 特征下的 皱褶 子节点。

COMSOL 案例库中有几个示例展示了如何使用 膜 接口的内置功能建立褶皱模型。矩形膜的单轴拉伸 模型是一个容易分析验证的简单模型。在这个例子中，将数值结果与分析结果进行了比较，如下图所示:

矩形膜的皱褶区域用暗红色显示。 左图使用的是各向同性材料，右图使用的是各向异性材料。这两幅图比较了分析结果与计算（数值）结果。

方形安全气囊的膨胀模型更符合实际情况，因此也更加复杂。该模型展示了使用线弹性材料的方形安全气囊在充气过程中的起皱情况。类似的，方形超弹性气囊的膨胀, 模型使用的是超弹性材料。

使用线弹性材料模拟的方形安全气囊。褶皱区域用暗红色显示。

另一个使用 膜 接口内置功能分析褶皱的示例是圆形膜的扭转模型。在该模型中，仅在圆形膜的内边施加了扭矩以产生褶皱。在这个示例中，可以观察到不同网格模式和离散度对褶皱模式的影响。

修正的本构关系

如上所述，COMSOL Multiphysics^® 中的 褶皱 子节点使用的是修正变形张量公式。由于软件的灵活性，也可以使用第二种方法模拟褶皱：修正的本构关系。

第二个公式对皱褶区域的本构关系进行了修改。用于皱褶区域的应变能称为 松弛应变能，而用于绷紧区域的应变能也被称为 完全应变能。这种方法适用于所有各向同性超弹性材料模型，但为了简单起见，这里考虑的是 neo-Hookean 不可压缩材料。用主拉伸 和 表示的全应变能密度可写成

主柯西应力 的计算公式为

各方向的柯西主应力分别为

 
假设拉伸发生在第一主方向，褶皱发生在第二主方向。那么，在褶皱区域，以下等式必须成立：

该方程确定了褶皱区域的单轴应力状态，褶皱方向的应力变为零。根据褶皱方向上的零应力，可以得到主拉伸的褶皱条件:

 
因此，皱褶区域由以下不等式确定: 。在全应变能中插入根据主拉伸得到的褶皱条件，neo-Hookean松弛应变能的计算公式为

 
松弛应变能与褶皱方向的拉伸无关，这意味着该方向的柯西应力将自动变为零。

利用上述褶皱条件和能量密度，绷紧区域和褶皱区域的应变能密度可写成

 
可以证明，对于各向同性膜，修正的变形张量和修正的本构关系公式是等价的（详见参考文献1 ）。然而，修正的本构关系法只适用于各向同性膜，而修正的变形张量方法更为普遍，也适用于各向异性膜。

比较 COMSOL Multiphysics^® 中的计算公式

在不同厚度圆筒膜的起皱案例模型中，我们对两种公式进行了比较，发现结果是一致的。在该模型中，圆柱形膜首先被轴向拉伸，然后用水压进行充气。在充气过程中，外边界固定。

在 COMSOL Multiphysics^® 中，可以通过选择 超弹性材料 特征的 用户自定义 选项来实现修正后的本构关系。请注意，此案例模型中 neo-Hookean 材料的应变能是专为不可压缩的各向同性膜编写的。在这个示例中，不应该使用内置的不可压缩公式，因为它增加了可能导致冲突的额外项。您可以在用户定义的超弹性材料中使用 可压缩 选项，该选项完全按照所编写的内容使用给定的应变能密度。

皱褶 子节点（使用修正后的变形张量公式）和用户定义的超弹性材料模型（使用修正后的本构关系公式)。

下图展示了采用两种方法模拟的不同水位高度下圆柱形膜出现的褶皱区域。结果表明，两种方法基本是等效的，并且得出的结果也相同。

圆柱形薄膜的皱褶区域用深红色显示。左图使用的是修正的变形张量方法，右图使用的是修正的本构关系方法。注释显示了膜中不同的流体高度，膜高 80 mm，半径为 10 mm。

使用壳接口仿真

使用 壳 接口时，褶皱的处理方法基于分岔分析。由于压应力的作用，褶皱被认为是一种局部屈曲现象，因此需要进行后屈曲分析来模拟褶皱。使用后屈曲分析的优势是可以确定褶皱的波长和振幅。处理褶皱的第一步是进行预应力特征值分析，以确定潜在的屈曲模式。然后，选择几个具有适当比例的屈曲模式，并将其作为后屈曲分析的几何缺陷。

在 矩形片材的单轴拉伸模型中，通过使用壳的后屈曲分析来研究矩形薄板中褶皱的产生。下图显示了包含该分析所需节点的模型树。

矩形片材的单轴拉伸模型的 屈曲缺陷节点和所需的研究

该教程模型的第一步是通过静态分析确定潜在的褶皱区域。在此阶段，矩形板受到单轴拉伸。目标是找到第二主应力变为压缩应力的区域。随后，使用 稳态 和 线性屈曲 研究步骤进行预应力屈曲分析。

对于后屈曲分析，可以使用 屈曲缺陷 节点，如上图所示。在该节点中，可以选择所需的屈曲模式数量及其相应的缩放因子。然后将这些缩放模式组合起来，作为几何缺陷应用于后屈曲分析。通过 屈曲缺陷 节点，还可以创建参数非线性屈曲研究。

下面的动画显示了矩形片材在单轴应变增加时产生的褶皱，第二幅图则显示了沿褶皱方向中心线的褶皱幅度。起初，当矩形片材上的应变增加时，褶皱开始出现。褶皱幅度随着应变的增加而增大，直到达到临界值，之后开始减小。在达到某个应变值时，褶皱幅度变得非常小。

屈曲后分析中的褶皱。颜色方案显示了 褶皱振幅，其中蓝色代表负值范围，红色代表正值范围，绿色代表零位移。

后屈曲分析中的皱褶振幅。

结语

如文中所演示的，您可以在 COMSOL Multiphysics^® 中使用 膜 和 壳 接口模拟皱褶。可以通过修正变形张量或本构关系对皱褶进行膜分析。这种方法快速且计算效率高，能准确识别皱褶区域和应力分布。但是，它无法提供有关皱褶振幅和波长的信息。另一方面，皱褶的壳分析不仅耗时长，计算量大，还对几何缺陷输入敏感，但它能准确预测应力分布和皱褶区域，并能提供有关皱褶振幅和波长的宝贵数据。这两种分析类型各有优缺点，工程师可根据具体的建模要求选择其中一种分析类型。

参考文献

1. A. Patil, Inflation and Instabilities of Hyperelastic Membranes, PhD thesis, Royal Institute of Technology (KTH), Stockholm, 2016.
2. H. Schoop et al., “Wrinkling of nonlinear membranes,” Computational Mechanics, vol. 29, pp. 68–74, 2002; https://doi.org/10.1007/s00466-002-0326-y

提取的 DNA，其中的颗粒沉淀到试管底部。图片由 Isaevde 提供。通过Wikimedia Commons获得许可(CC BY-SA 4.0)。

沉降如何应用在生物化学领域

自 2020 年 3 月以来，COVID-19 大流行的传播以不同的方式影响着我们的生活。你可能在旅行或工作之前已经做过聚合酶链反应 (PCR) 测试，这是测试 COVID-19 最常用的技术之一。众所周知，Kary Mullis 和 Michael Smith 是 PCR 的发明者，并因此获得 1993 年诺贝尔奖。同样，COVID- 19 的大流行也需要 COVID-19 疫苗，希望它能够防止病毒传播。基于 mRNA 的 SARS-CoV-2 疫苗背后技术的主要贡献者 Drs.Drew Weissman 和 Katalin Karikó 被授予了 2021 年拉斯克奖，这是美国最高的生物医学研究奖。

在 COVID-19 大流行期间，我们几乎每天都会不自觉地听到和看到许多基因工程术语，例如病毒、疫苗、PCR 和 mRNA 等。这些术语都由生物分子组成，或与其相关。各种各样的生物分子都可以通过离心机的沉降系数来表征。这项研究的先驱是瑞典化学家 Theodor Svedberg，他因对分散系统的研究而获得 1926 年的诺贝尔奖。他的姓的首字母现在是沉降系数的单位名称（S，svedberg），表示粒子在一定力（重力或离心力）的作用下达到终速的速度。例如，完整的真核生物核糖体的沉降系数为 80 S。

虽然COVID-19 被认为是一种自然疾病，但也存在人为疾病，例如，由工厂、汽车和其他人为排放的材料和污染源引起的各种尺寸（从纳米到微米）的颗粒（通常是金属）造成的空气污染。毒理学领域研究这些颗粒如何对人类健康造成损害。剂量学是解决体内（动物测试）和体外（基于细胞的测定）结果之间差异的关键技术之一。对颗粒剂量和浓度的更加准确的量化和预测，将有助于体外 实验更加准确。为此，使用了沉降实验和模拟。

在生物医学研究中，血液沉降被用于研究人体炎症。更快的沉降意味着更多的炎症，也是某些以产生异常蛋白质为特征的疾病的迹象，例如多发性骨髓瘤。沉淀也被用于分离白细胞、红细胞和血小板。在制药应用中，沉降法被用于从结晶后的母液中分离药物，以及从其他蛋白质材料中提纯胰岛素（“制药工业中的离心法综述”）。药物吸附和解吸的研究对制药工业也很重要。

大量非常重要的应用都使用沉降。虽然沉降或离心可以相对容易和快速地进行实验，但是使用计算机绝对更有利，因为可以一次模拟材料和条件的多种组合。此外，数学建模对于理解复杂的沉降现象（如吸附和解吸）通常是必不可少的。

重力作用下的试管沉降方程

在生物工程、基因工程、医学工程和制药应用中，超高速离心机被用于分离颗粒或分子。这主要是因为生物大分子比其他类型的颗粒“更黏”，往往需要更大的力才能沉降。想象一下含有 DNA/RNA 的生物材料有多黏：地球和太阳之间距离的 90 倍被缠绕在一起，装在一对 DNA 链里。有些商业离心机可以产生高达 70000 g （这里是指重力单位）的力。有些离心机上装有激光源，照射在水平旋转的试管上，可以实时测量浓度。

用于描述离心沉降的控制方程称为 Lamm 方程。Ole Lamm 是 Svedberg 的博士生。这个方程只是 Mason-Weaver 方程在柱坐标下的形式，接下我们将对它进行讨论。

与生物分子相比，用于毒理学研究的颗粒（通常是金属或陶瓷）更重、下沉更快。因此，在这些应用中，重力完成了这一工作。将试管垂直放置，颗粒会垂直下沉，如下图所示。

将垂直位置转换为一维坐标 ；对于给定的管长度 和计算时间 ，可以得到以下 Mason-Weaver 方程：

其中， 是粒子浓度，待求解的变量 和 分别为粒子的扩散系数和沉降速度； 是重力加速度。

管顶部和底部的边界条件就是所谓的零通量边界条件，即

这个条件意味着边界上的总质量通量(不仅是扩散通量)为零；也就是说，下沉的颗粒在底部积累，因为它们无法排出试管。我们的主要兴趣是粒子的累积质量。为了测量，我们需要设置一个虚构的体积(一维中的段)。在上述几何图形中，区间 就是为此而准备的。请注意，计算出的累积质量因区间大小而异。

初始条件通常均匀分布，如下所示：

式中， 是一个常数函数。

现在，我们有了模拟沉降的所有公式。

Mason-Weaver 方程是一个容易理解和求解的方程，除了极快的沉降情况。让我们试着解释一下它的物理意义。它由两个方程组成：

1. 扩散（第二项）
2. 重力对流（第三项）

如果我们分别考虑每个现象，会发现对这个方程的解释其实很容易。首先，重的颗粒迅速下沉，几乎没有扩散，并积聚在试管底部。最初，颗粒是均匀分布的。随着沉降的开始，颗粒从顶部消失，底部周围的颗粒数量增加。最后，几乎所有的颗粒都聚集在底部，这意味着浓度函数变得像试管底部的δ函数。较轻的颗粒倾向于漂浮在溶液中，因为它们不受重力影响。这两种现象在现实中是同时发生的。我们用下面的动画演示了两个极端情况。

​

较重的颗粒(左)和较轻的颗粒(右)的空间浓度分布比较。

粒度分布颗粒沉降仿真 App

上图所示的情况比较简单。然而，在现实世界中，颗粒通常不会单独漂浮在溶液中，并且通常会根据表面电荷或颗粒可能具有的某些结合机制，形成不同尺寸的团聚体。在溶液中，不同大小的团聚体表现不同，正如我们在上面的动画中看到的那样。因此，想象整体浓度分布的样子便不再那么容易了。在 COMSOL Multiphysics^® 软件用户界面使用偏微分方程 可以很轻松地模拟单个粒径的 Mason-Weaver 方程，但要模拟更实际的情况并不容易，因为必须考虑粒度分布或其他一些条件或约束。在这种情况下，制作仿真 App 可以提供更大的灵活性和更令人满意的结果。

在下面的部分，我们将演示一些（但不是全部）关键步骤，来制作一个重现 DeLoid 引用的论文结果的仿真 App。

步骤1

在模型开发器中设置几何、材料、基本物理场以及初始条件和边界条件。

代表试管的一维几何图形(左侧为盖子，右侧为底部)。

使用经典偏微分方程接口中的 稳定对流-扩散方程接口设置 Mason-Weaver 方程。

初始条件(均匀分布)。

边界条件(反射边界条件)。

步骤2

在 App 开发器中制作自定义 App 的用户界面。

自定义仿真 App 的用户界面，包括几个功能区按钮(顶部)、 参数设置窗口(左)、粒度分布曲线(右上)和 结果图形窗口(右下)。

步骤3

编写 Java^® 代码。

表单的一部分包括与 Java 方法关联的 导入按钮，该方法从文件加载粒度分布数据并将其存储在 二维字符串数组中。

一个用于主 for-end 循环的 Java 方法，对每个更新的粒子大小重复运行。底部的粒子质量是在每个时间步长下被计算出来的，并存储在 二维双精度浮点数组（未显示）中。在运行结束时，将粒子质量相加来计算在底部累积的总质量分数。

使用按照上述步骤制作的这个仿真 App，我们可以获得如下图所示的最终结果。本例中使用的颗粒是 CeO₂，它相对较重，容易在底部快速下沉和堆积，如下图（蓝线）所示。颗粒大小显著影响质量分数。较小的颗粒倾向于通过扩散漂浮，而不会一直下沉。因此，当考虑大小分布时，质量分数达到稳定的速度更慢，低于 100%。

单个粒径(上图用户界面中显示的分布曲线的平均半径为 491nm)和粒径分布的比较(COMSOL Multiphysics 与参考论文的结果一致性较好)。颗粒：CeO₂。试管长度：10mm。底部长度：10um。

附加说明

系数 和 可以通过实验得出，或者通过下面列出的流体动力学关系从材料属性中计算。

式中， 分别是玻尔兹曼常数、温度、溶液的动态黏度和粒子的半径， 和 分别是粒子的有效密度和溶液的密度。

如果你想要增强这个仿真 App，可能需要修改或添加更多功能。对于制药或生物医学应用，可能需要考虑颗粒的可溶解性。在底部边界，可能需要考虑另一个解释吸附和解吸的边界条件，而不是反射边界条件。这些增量可以通过添加一个辅助方程来完成。详请参阅 Christmann、Ramteke 和 Dokoumetzidis 的文献。

下一步

单击下面的按钮，探索本文中讨论的沉降仿真 App。以此为灵感，尝试构建您自己的仿真 App，并在评论中告诉我们您的体验！

参考文献

1. G.M. DeLoid et al., “Advanced computational modeling for in vitro nanomaterial dosimetry”, Particle and fibre toxicology, vol. 12, no. 1, pp. 1–20, 2015.
2. K. Christmann, Introduction to Surface Physical Chemistry, Springer Science & Business Media, vol. 1., 2013.
3. K.H. Ramteke et al., “Mathematical models of drug dissolution: a review”, Sch. Acad. J. Pharm, vol. 3, no. 5, pp. 388–396, 2014.
4. A. Dokoumetzidis and P. Macheras, “A century of dissolution research: from Noyes and Whitney to the biopharmaceutics classification system”, International Journal of Pharmaceutics 321.1-2 (2006): 1–11.

 
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一个中等大小的南瓜

在这篇博客中，我们将讨论如何利用身边的材料提取南瓜的 DNA。此外，还将介绍DNA 提取领域的最新突破——一项与三头猛犸象的臼齿有关的研究。

生命的蓝图

所有生物体的细胞核内都有脱氧核糖核酸（DNA）。生物体的功能和生存方式都与它们的 DNA有关。科学家提取和研究这种复杂分子的原因多种多样，例如开发新药物、对农作物进行基因改良，以及识别犯罪嫌疑人。

真核细胞中 DNA 的图解。图片由 Sponk、Tryphon、Magnus Manske、User:Dietzel65、LadyofHats (Mariana Ruiz) 和 Radio89 提供。图片获 CC BY-SA 3.0 许可，通过Wikimedia Commons发布。

DNA 的首次分离源自一次无意的发现。19 世纪 60 年代，瑞士医生 Friedrich Miescher 将酸加入白细胞和盐溶液后，发现一种未知物质被分离了出来。Miescher 并不知道，这种被他称为“核蛋白质”的物质实际上就是生命的蓝图：DNA。

如今，科学家可以使用市场上各种不同的 DNA 提取试剂盒从细胞中分离 DNA。利用容易获得的材料，您也可以在自己家中提取 DNA……

从南瓜中提取 DNA

在家里做 DNA 提取实验时，很多人都会选择使用草莓，因为草莓每个细胞中都含有大量的 DNA, 因此提取效果最好。不过，为了庆祝秋季的到来，我们决定用南瓜来进行这个实验。

请观看下面的实验演示视频，进一步了解DNA 提取的原理。

如视频中所示，DNA 提取实验需要以下材料：

• 一个南瓜
• 洗洁精
• 碘盐
• 91% 的异丙醇（浓度越高，实验效果越好）
• 粗纱布
• 搅拌机
• 水
• 测量用具
• 筷子

步骤 1：混合

第一步，将南瓜块与 240 ml 水、60 ml 洗洁精和 14 g 盐放一起搅拌。当水、盐和洗洁精混合在一起时，会形成一种会破坏南瓜细胞的裂解溶液，并将其 DNA 分子释放到溶液中。

步骤 2：过滤

接着，在玻璃杯上铺上一层纱布，并用橡皮筋固定住。然后，把泡沫状的南瓜混合物倒在纱布上，过滤出一种很像橙汁的液体。这一步有助于确保溶液中没有多余的南瓜块。

步骤 3：分层

最后一步，在过滤溶液中加入等量的异丙醇。这样，玻璃杯中就形成了三层：

1. 南瓜（底层）
2. DNA（中间层）
3. 异丙醇（表层）

由于 DNA 不溶于酒精，所以会在溶液底部沉淀。同时，由于南瓜 DNA 分子的密度小于其周围溶液的密度，会在玻璃杯中缓慢上升。异丙醇温度越低，DNA析出的速度就越快。因此，我们建议在实验开始前将其放在冰箱或冰柜中。注：我们在异丙醇中加入了蓝色食用色素，来帮助清楚地看到分离过程。

虽然大多数 DNA 分析都需要专门的实验室设备，但您仍然可以用筷子等尖头物体提取南瓜 DNA，并将其保存在一杯异丙醇中进行观察。

提取世界上最古老的 DNA

2021 年 2 月，一个国际研究团队宣布，它们已经成功提取了有记录以来地球上最古老的 DNA ，并对其进行了测序。这些 DNA 是从20 世纪 70 年代在西伯利亚东北部的永久冻土层中发现的三只猛犸象的牙齿中分离出来的。其中，最古老的遗骸（约 120 万年前）、第二古老的遗骸（约 120 万年前）和最年轻的遗骸（约 70 万年前）分别在西伯利亚的 Krestovka、Adycha 和 Chukochya 河流附近被发现。这是人类首次从距今 100 多万年的遗骸中提取 DNA。

研究人员在 Nature 杂志上发表的一篇论文中分享了他们的发现。在他们的发现之前，已知最古老的 DNA 是在一块70 万年前的马骨中发现的。

草原猛犸象插图。图片作者：Dmitry Bogdanov。图片获 GNU Free Documentation License许可，通过 Wikimedia Commons 共享。

研究人员在研究 DNA 时面临许多挑战，因为 DNA 在细胞死亡后会开始降解。此外，它还可能受到细菌和人类活动的污染。研究团队将该古老DNA与大象DNA和人类 DNA 进行比较，去除了所有可能与人类相关的数据。他们从最古老的猛犸象遗骸样本中获取了 DNA 核的4,900 万个碱基对，从第二古老的样本中获得了 8.84 亿个碱基对，从最年轻的样本中获得了 37 亿个碱基对。

在对 DNA 进行研究后，研究团队对猛犸象的进化有了一些突破性的发现。他们了解到，研究中最古老的样本来自一个未知的猛犸象谱系，并将其命名为Krestovka 谱系（该名称是根据发现遗骸的地点命名的）。他们相信，这一谱系与最后一个冰河时代的著名猛犸象物种——哥伦布猛犸象的诞生有关。

该团队的研究还让人们对猛犸象如何以及何时适应寒冷的栖息地有了新的认识。根据他们的研究，与寒冷气候生活相关的如毛发生长、体温调节、脂肪沉积、耐寒性和昼夜节律等基因变异，早在标志性的披毛猛犸象出现之前就已经存在了。这些结果表明，猛犸象谱系中的大多数适应性变化都是渐进的过程。

除了展示对猛犸象进化的新认识外，这项工作还强调了提取和研究数百万年前 DNA 的可行性，而这曾经被认为是不可能完成的任务。这不禁让我们思考：我们能追溯到多远的过去？

相关资源

在这篇博客中，我们讨论了如何通过一个简单的实验从蔬菜中提取 DNA，以及科学家们如何正在 DNA 提取领域取得巨大进步。

想进一步了解 DNA？请查看这些资源：

• 阅读 COMSOL 博客，了解有关 DNA 研究的更多信息:
  • 开发按需 DNA 合成使用的硅 MEMS 芯片
  • 诞辰快乐，罗莎琳德·富兰克林
    
  • 诞辰快乐，弗雷德里克·桑格

• 观看其他人进行的南瓜 DNA 提取实验:
  • Sci Files
  • Los Alamos STEAM Lab

为什么要在生物医疗研发流程中加入仿真？

确保患者安全

在生物医疗开发中使用仿真技术有很多好处，但最主要的动力是什么？病人。借助仿真技术，工程师可以为病人设计出更好、更安全的设备和治疗方法，并能确定哪种方法对需要某种治疗方式的病人最安全。

模拟肿瘤消融过程中产生的热量（左）和人体内药物浓度随时间变化的情况（右）。

仿真还能帮助确定治疗或设备是否会对病人造成意外伤害。工程师可以模拟能量与人体组织之间的相互作用，用于确定心脏起搏器和除颤器等设备在操作过程中是否会对病人造成伤害。一个常见的例子是磁共振成像（MRI）过程中产生的可能会引起病人不适甚至损坏病人组织的电磁热。

其他例子还包括模拟激光与组织的相互作用（如用于皮肤科设备），模拟药物与组织的相互作用（用于评估给药支架等设备的性能）等。

加快产品开发

除了造福患者这一首要目标外，仿真还可以帮助减少医疗产品生命周期中原型设计、开发和审批阶段所需的临床前测试量。通过减少所需的测试量，可以更快地将产品推向市场。

生物医学支架模型（左）和起搏器电极（右）。

仿真可以加快跨学科医疗设备和流程的开发，包括：

• 植入物
• 冠状动脉支架
• 心脏瓣膜
• Nitinol 心脏支架
• 遮光板
• 脊髓刺激
• 磁共振成像
• 射频消融设备
• 其他

为了在开发周期中节约成本，可以利用仿真完成一些通常由昂贵的实验测试和临床试验完成的繁重工作。以更低的成本开发的性能更优的医疗设备，在一定程度上也能降低患者的治疗成本。

增进理解

让我们来看一下生物医学的发展历程：仿真与实验相结合可以帮助生物医学工程师充分理解设备或流程的工作原理。例如，利用仿真理解

• 耳朵和助听器的内部结构
• 药物如何在人体内分散，药理过程和给药系统的工作原理
• 快速检测测试系统背后的机理
• 超声波、核磁共振成像、DNA 合成和其他生物医学过程的工作原理

“如果结合模型和经验一起使用，两者都会更好。”Arlen Ward 在 ：生物医疗设备的专题研讨会“仿真软件在医疗设备设计的发明、开发和认证中的作用明显增长”上说道。该小组讨论由 COMSOL 认证咨询专家、Veryst Engineering 公司的 Nagi Elabbasi 主持，成员还包括 Boston Scientific 公司的 Ismail Guler、Exponent 公司的 William Torres 和 Baxter International 公司的 Carlos Corrales。

人眼的参数化光力学模型可用于了解眼部疾病和衰老。图片来源：Kejako，摘自用户案例《三维眼睛模型还老视人群清晰视力》。

创新

除了能够充分理解生物医学领域已有的设备和流程，工程师还可以利用仿真开发创新的医疗技术产品。 专题研讨会的另一位小组成员， Baxter 国际公司的 Carlos Corrales 介绍说：“仿真可用于探索性地开发新设备，而这在人们的想象中是不可能实现的。”他介绍了工程师如何在设计流程的早期阶段引入仿真，以确定是否有可能将一些想法作为产品来考虑。

磁共振成像鸟笼线圈周围的电磁场模拟（左）和医疗保健可穿戴设备 RFID 标签的电磁干扰/电磁辐射模拟（右）。COMSOL Multiphysics^® 软件可用于模拟发生在人体和用于治疗人体的设备中的许多物理现象，包括固体力学、流体力学、传热学、电磁学、生物运输、药物输送、声学和任意多物理场现象。

赢得关注和寻求认可

尽管仿真技术在这一领域的应用正在稳步增长，但对于这类技术的应用仍有很大的空间。该怎么做呢？

ASME V&V 40

ASME支持一个名为 V&V 40 小组委员会的工程师和科学家团队，致力于确保医疗领域使用的计算模型已经得到充分验证、确认，并通过不确定性量化(UQ)分析。

验证包括两项活动：代码验证和解验证。代码验证确保数值算法正确，并在代码运行过程中正确实施。解验证评估离散求解的数值精度。验证的目的是确定模型是否准确地反映了其在现实世界中的应用。最后，不确定性量化用于了解计算模型的数值或物理参数的任何变化对其结果的影响。

ASME V&V 40 严格遵守分会的指导原则，在整个生物医学领域促进了医疗设备和过程计算建模有效性的广泛认可。事实上， 的两位小组成员 Carlos Corrales 和 Boston 科学的 Ismail Guler 目前都是 V&V 40 小组委员会的成员。

参加 ：生物医疗设备的小组成员，其中一些人是 ASME V&V 40 小组委员会成员。

仿真是其他流程的补充

需要注意的是，生物医学领域的仿真工程师并不是想用仿真完全取代实验测试和临床试验。事实上，仿真是为了补充这些分析手段。“尽管我们需要实验，我们靠实验生存和呼吸，但没有实验就没有模型。我们的实验能力是有限的，”Corrales 说道。Ward 同意并补充道：“同时使用仿真与实验测试，两者都会更好。”

介绍仿真理念

要让医疗专业人员接受仿真技术，面临的一大挑战是他们可能根本不熟悉仿真技术。高质量的可视化仿真结果，以及允许终端用户交互使用的专门的仿真 App,有助于向监管机构和其他利益相关者展示仿真的好处。

这些人可能并不完全了解仿真的来龙去脉，无论他们看到的是数据的电子表单还是高质量的三维可视化结果。“我们需要改进建模和仿真的解释方式，改进端到端的流程，改进模型、求解器和输出的设置方式，”小组成员 William Torres 说道，“否则，你会看到利益相关者不感兴趣的眼神。”

仿真 App 是向这些利益相关者展示仿真优势的一种直观方式。不熟悉自己建立计算模型的人也可以使用它们。顾问、医生、外科医生和其他医疗专业人员甚至可以使用专门的仿真 App 来运行自己的分析。

通过下面的视频了解有关开发和部署仿真 App 的更多信息，并观看生物医学应用程序的实际操作：

全球性的转变

2020 年 3 月，COVID-19 大流行严重限制了实验室和测试设备的使用，导致临床试验和实验几乎无法进行。然而，这一挑战也带来了机遇：无法进入实验室缩小了生物医学工程师的选择范围，却提高了整个医疗行业对建模和仿真如何用于该领域的兴趣。

新型无创通气(NIV)面罩设计模型。图片由 Polibrixia 提供，来自《使用多物理场仿真优化医疗面罩设计》。

我们该何去何从？

下一代生物医学工程师

像 ：生物医疗设备中的小组成员以及 V&V 40 委员会这样的工程师正在生物医学行业大力推广仿真技术。目前，美国食品和药物管理局（FDA）及其他监管机构在批准生物医疗设备和治疗时都接受仿真结果。那么，下一步工作是什么？

通过向生物工程专业的学生介绍仿真技术，我们可以创造一个长期的未来，让仿真技术成为生物医学开发过程中的一个整体部分。Ward 说：“学生和年轻的工程师需要有能力将仿真视为其方法论的一部分，而不仅仅是一种工具。”

通过将仿真技术引入生物工程专业学生的教育中，我们可以确保这种全面的生物医疗开发方法能够为生物医学世界带来更加光明的未来。

下一步

观看 ：生物医疗设备的其他主题演讲

• 高强度聚焦超声医疗设备
• FDA 基准喷嘴的血损伤建模
• 开孔磁共振成像中医疗设备的射频感应加热
• 用电穿孔法分离肺静脉
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• 影响上市速度和患者安全的医疗器械开发革命

一些糖果通过添加食品添加剂维生素 B₂ 获得鲜艳的黄色。图片由 Evan-Amos 提供—。通过Wikimedia Commons 获得许可（CC BY-SA 3.0）。

代谢反应网络简介

为了理解和优化生物技术过程和所涉及的微生物，系统生物学和代谢工程领域使用数学模型来研究这个系统。这些模型通常基于这样的假设：微生物细胞及其内部的耦合生化反应可以被看作是完美的混合系统。通常使用理想釜式反应器来研究这种系统。术语代谢反应网络 描述了具有多种耦合反应的生物化学反应系统。

在COMSOL Multiphysics^® 软件的附加产品——化学反应工程模块中，反应工程接口提供了对理想釜式反应器建模的预定义功能。除了基于质量作用定律的化学动力学建模的预定义功能外，研究人员和工程师还可以利用基于方程建模的强大功能来定义自己的动力学表达式。完成定义后，具有化学、动力学和热力学的理想釜式反应的模型就可以自动生成具有物质传输和反应的全空间相关模型。

在这篇博文中，我们将使用反应工程 接口和基于方程的建模功能来建立酵母糖酵解代谢途径的模型，该代谢途径是活细胞的核心反应。这个模型可以帮助我们理解 Wolf 等在实验中观察到的波动的动力学及其含义（参考文献 1）。

酵母菌的细胞内动力学建模

糖酵解代谢途径是几乎所有生物体内的中心反应序列。这条途径将单糖，如葡萄糖，转化为代谢中间产物。在这个转换过程中，储存在糖中的能量被释放出来，并形成能量载体分子 ATP（三磷酸腺苷）和 NADH（还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷）。这些高能量分子为细胞内的其他过程提供能量。此外，糖酵解产生的代谢中间产物被用于其他代谢途径，例如，合成细胞材料的结构单元，如脂肪酸或氨基酸。

考虑到这一点，很明显，糖酵解代谢途径与其他代谢途径相互关联，形成一个庞大的代谢反应网络。复杂的反应方案会产生非线性的系统动力学。

众所周知，在某些条件下，酵母的糖酵解代谢途径的代谢化合物的浓度会发生波动。这些波动可以在酵母细胞内和细胞间传播。研究人员 Wolf 等人对这种现象进行了调查，开发了一个酵母细胞中的糖酵解代谢途径的最小模型。该模型包括以下过程的集总反应。

• 糖酵解途径
• 甘油的生产
• 发酵成乙醇
• 细胞间的乙醛交换
• 氰化物捕集乙醛

这个最小模型反映了实验观察到的波动的本质。让我们看看这个模型是什么样的，以及做了哪些假设。

下面是所研究的代谢途径的基本反应方案，包括通量，如下所示。

厌氧糖酵解途径的基本反应方案。酶反应的缩写用方框标出。方案和缩写改编自 Wolf 等人。（参考文献 1）。

在所考虑的条件下，呼吸作用是不存在的，因此在反应方案中被忽略了。因此，乙醇是这里糖酵解的主要最终产品。葡萄糖通过细胞外通量()运输到细胞内。乙醇和甘油的浓度在模型中是固定的，因为假设细胞内和细胞外大池之间达到平衡。考虑的次要的通量是：

• 细胞内外培养基乙醛之间的交换通量()
• 甘油形成通量()
• 氰化物引起的乙醛细胞外降解()

除了葡萄糖、乙醛和乙醇之外，细胞膜被认为对其他代谢物是不可渗透的。

此外，衍生的九变量代谢物模型如下所示。

九变量代谢物浓度模型的方案。方案和缩写改编自 Wolf 等人。（参考文献 1）。

在九变量模型中，大多数反应被假定为不可逆的。第一基础反应方案中所示的 GAPDH 和 PGK 的酶反应被合并为一个可逆反应 ()，在九变模型方案中显示。

基于质量作用定律的速率表达式被用来描述所有酶反应。对于 HK-PFK 反应 ()，考虑了调节特性。这意味着反应被 ATP () 所抑制。细胞内的腺嘌呤核苷酸 () 和 ATP ()，以及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 NAD+ () 和 NADH ()，被假设为常数。

在细胞内外完全混合溶液的假设下，Wolf等人（参考文献 1）使用微分代数方程（DAE）系统来描述该模型。关于初始条件、速率常数等更详细的信息可以在 Wolf 等人的论文中找到（参考文献 1）。

在 COMSOL Multiphysics 中，反应工程 接口是为上述系统创建模型的合适工具。只需输入最后一个反应方案中所述的反应，并主要使用预定义的质量作用定律动力学定义动力学，就可以轻松创建模型。这遵循了“所见即所得”的原则。

只需在反应工程接口中输入反应方案的反应，就可以快速定义模型的核心。

作为模型中手动定义的特殊速率表达式的示例， HK-PFK 反应（反应 1）的速率表达式如下所示：

(1)

(2)

这里，ATP 对酶反应的抑制 () 由  描述。我们将在下面看到如何在 COMSOL® 软件中实现这个过程。

最后，对于 COMSOL Multiphysics 模型，我们使用了完全混合间歇式反应器的预定义功能。乍一看，这似乎与反应方案及其通过细胞膜的通量是相反的。直观地说，我们想到了连续搅拌釜式反应器（CSTR）。然而，由于我们无法控制上述模型中的流出量，因此一个带有额外手动定义的通量来源的间歇式反应器模型  是合适的。

接下来，让我们看看模型的构建过程是如何在 COMSOL® 软件中完成的。

使用反应工程接口模拟代谢物动力学

为了定义上述模型并计算瞬态代谢物浓度，我们可以使用反应工程 接口创建一个零维模型，并在 COMSOL Multiphysics 中使用瞬态研究。

在模型向导中，我们可以为空间维度选择 0D：

要为理想的间歇式反应器创建 COMSOL Multiphysics 模型，请为空间维度选择 0D。

在选择物理场步骤中，选择化学物质传递分支下的反应工程 接口：

在选择物理场步骤中选择反应工程接口。

在模型向导 的最后一步，为研究类型选择瞬态：

选择瞬态研究。

完成这些操作后，我们可以使用反应工程 接口下默认的间歇式反应器、定容的反应器类型。对于 ，下面将介绍如何用 “额外源 “来修改。

接下来，我们可以使用反应工程 选项卡下的 反应 功能来定义模型中考虑的每个反应。在反应公式 部分的公式 字段中，我们输入所考虑反应的化学计量。例如，为了定义不可逆反应的化学计量，我们可以使用 => 作为反应箭头。

如果需要一个用户定义的反应速率表达式，而不是典型的质量作用定律，我们在反应速率 部分选择 用户定义，然后输入相应的表达式。在这里，参数以及用户定义变量和内置变量都可以用来定义反应速率的表达式。通过使用反应 功能，COMSOL^® 软件自动为参与定义反应的代谢物创建物种 节点。这意味着代谢物的平衡方程是自动生成的。

例如，为了定义方程1，我们使用反应工程 接口的内置浓度变量 re.c_S1 和 re.c_A3，分别用于代谢物  和 ，k1 是参数 节点中的定义参数，f_A3 是方程2 在变量 节点中定义的变量。

使用工具栏中反应工程选项卡中的反应功能来定义模型的所有相关反应。化学计量在反应公式部分的公式输入字段中定义。在反应速率部分，我们可以选择用户定义来定义单个速率表达式。

接下来，使用 额外源 功能为代谢物平衡方程  添加源术语 。J0 是在参数节点中定义的参数。

引入在工具栏的全局部分中找到的额外源，将源项 J0 添加到代谢物的平衡方程中 。

为了建立由于氰化物 () 引起的乙醛的细胞外降解模型，我们在模型中引入了反应 10。在反应的产物侧，设置了一个随机系数 为 0，因为当我们想通过反应特征来定义一个反应时，需要说明一个产物。这完美地将速率表达式定义为与产物浓度无关。

通过反应特征，反应 10 的产物侧的随机系数 为 0，用于定义 。假设一个质量作用定律的动力学表达式，这就给出了一个与产物浓度无关的速率表达式，并再现了反应方案。

最后，通过应用 反应工程 接口的上述特征定义模型后，我们可以求解具有瞬态研究的模型。

求解时间依赖模型会产生 ATP 的有波动的代谢物浓度()和 NADH ()。

上述仿真结果图再现了 Wolf 等人（参考文献 1）论文中图4 的结果。它们都得出代谢物浓度也有相同的波动。

总结性思考

在这篇博文中，我们展示了如何使用化学反应工程模块的反应工程 接口对微分方程和代数方程描述的代谢途径进行建模。对用户友好的图形界面中的预定义功能加速了这类任务的模型构建过程。此外，通过使用 COMSOL Multiphysics 基于方程的建模功能，我们可以创建独立的用户定义模型。此外，还可以通过这种方式对更复杂的反应系统进行建模和分析。

下一步

单击下面的按钮尝试模拟本文讨论的模型：

拓展阅读

想阅读更多关于反应动力学建模的信息吗？请阅读这些博客文章：

• 酶动力学，Michaelis-Menten 机制
• 化学动力学概论，阿伦尼乌斯定律
• 使用 COMSOL Multiphysics 估算化学参数
• 管式反应器数学建模教学仿真App

参考文献

1. Wolf et al., “Transduction of Intracellular and Intercellular Dynamics in Yeast Glycolytic Oscillations”, Biophys. J., vol. 78, pp. 1145–1153, 2000, (https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006349500766720).

1. 左心室辅助装置

心脏衰竭，或称充血性心力衰竭，仅在美国就影响了超过 600 万成年人。当心脏不能向全身输送足够的血液和氧气时，就会发生这种常见的疾病。帮助缓解心力衰竭的一种方法是使用左心室辅助装置（LVAD），这是一种机械泵，植入胸腔后可提供循环支持。左心室辅助装置通常被称为 “移植的桥梁”，因为它们通常用于治疗等待心脏移植的病人。不仅如此，它们也可以被用作因客观医疗条件而无法接受心脏移植的病人的长期治疗方案。

正如预期的那样，左心室辅助装置的设计通常很复杂。他们需要：

• 足够的功率（大约10 瓦左右），可以正常运行
• 足够小，可以装进病人的胸膛
• 由与人体相容的材料制成

为了设计具备所有这些品质的左心室辅助装置，雅培实验室的研究人员使用了仿真技术。例如，他们使用 COMSOL Multiphysics 帮助设计了左心室辅助装置的离心泵。为了防止血液在泵内和泵周围凝结（设计 左心室辅助装置 时的一个常见挑战），研究人员在 左心室辅助装置 的设计中加入了一个磁悬浮转子。使用COMSOL，研究人员能够对 左心室辅助装置中的转子和湍流进行建模和分析。

磁悬浮转子的仿真（左上），泵腔内流体流动的 CFD 仿真（左下），以及 左心室辅助装置 的离心泵示意图（右）。

此外，研究人员还对左心室辅助装置的控制器进行了机械冲击分析，用于研究它的弹性。这个控制器有助于左心室辅助装置的供电、控制和性能监控。

“我每天都在使用 COMSOL Multiphysics，包括概念验证模型和模拟非常复杂的、具有详细 CAD 几何结构和多种相互作用的物理特性。我花费了数个月在一些复杂模型上以获得我所有需要的信息。”
– Freddy Hansen, 雅培实验室高级研发工程师

2. 疫苗储存

根据美国疾病控制和预防中心的说法，疫苗储存在减轻常见可预防疾病的传播方面发挥着重要作用。然而，由于严格的温度要求，许多疫苗在存储过程中会变质，从而造成浪费。

作为全球公益项目的一部分，Intellectual Ventures 公司创新设计了一种被动式疫苗储存装置，用于将疫苗安全地运送到世界各地。它的设计只需要使用一批冰就可以将疫苗保持在 0°C~10°C。它的外壳具有多层绝缘，包括反射铝薄层、低导电空间和非导电真空空间。被动式疫苗储存装置不需要外部电源就可以工作。

在 COMSOL Multiphysics 中进行的被动式疫苗储存装置热仿真。

在设计阶段，研究人员在一个与撒哈拉以南非洲地区温度相似的环境室中测试了几个被动式疫苗储存装置原型的性能。为了优化被动式疫苗储存装置系统的设计，在建造原型之前，该团队使用了 COMSOL Multiphysics 以及它附加的各种产品，包括传热模块和分子流模块。

通过实验和模拟，该团队能够设计出一种容易运输的被动式疫苗储存装置，可以将疫苗冷藏长达一个月，从而能够将疫苗安全运输到世界各地，甚至是在电力有限或没有电的地方。

3. 消融技术

2020 年，肝癌是全球癌症相关死亡的第三大常见原因，导致了超过 80 万人丧生。这种疾病有时用消融技术进行治疗。这是一种微创治疗，可以在不切除肝脏肿瘤的情况下破坏它们。治疗肝癌的两种消融术包括：

• 射频消融 (RF)，使用针状探针传递高频电流来加热和杀死肿瘤内的癌细胞
• 微波消融 (MW)，使用针状探针发送电磁波来破坏肿瘤内的癌细胞

许多执行这类消融治疗的医疗专业人员面临的一个共同挑战是，他们无法获得有关这些程序有效性的实时反馈。为了解决这各问题，射频和微波消融技术的领先开发商——美敦力公司的一个研究团队使用仿真设计了具有更强的可预测性和有效性的新型消融探针。在他们的工作中，该团队使用 COMSOL Multiphysics 和附加的射频模块来优化探头的发射和接收特性。

4.老花眼

随着年龄的增长，我们的眼睛会出现越来越难以聚焦近距离的物体的情况。这种情况被称为老花眼，会影响到世界上大多数年龄到了65岁的人。老花眼的主要原因是晶状体形状的变化，晶状体是眼睛内部的一个微小结构。在我们年轻的时候，晶状体很薄且有弹性，但随着时间的推移，它会逐渐变厚，弹性变差。如果不加以矫正，老花眼会是造成视力障碍的最常见原因。

老花眼可以通过使用眼镜、隐形眼镜或简单的放大镜来缓解。一种更深入的治疗形式是屈光手术。但是，所有这些选择都有其自身的缺点和限制。

用于帮助研究老花眼的人眼模型。

为了推进老花眼的研究并治疗老花眼的根本原因，瑞士医疗器械公司 Kejako 的研究人员创建了一个人眼的 3D 机械模型。使用 COMSOL Multiphysics，该团队能够模拟人眼的机械和光学特性。他们模型的最终设计准确地模拟了老花眼的自然发展过程。

5. Linac-MR

加拿大 Cross 癌症研究所的一个研究团队设计了一种创新设备，可以对人体内的癌细胞进行成像和治疗。该设备称为 Linac-MR，它将线性粒子加速器 (Linac) 和磁共振图像 (MRI) 整合到了一个系统中，目的是无论肿瘤是否转移都能靶向和治疗任何肿瘤，同时并避免损害肿瘤部位周围的健康组织。

为了优化这种复合型设备的设计，研究人员需要分析能够阻止 Linac -MR 发挥最佳性能的物理现象。为此，研究人员将目光转向了多物理学仿真。

Linac -MR 系统的配置。

该团队最早进行的一个仿真是确定 Linac -MR 中钢屏蔽板的最佳尺寸，这块板用于保护 Linac 免受 MRI 磁场的影响。他们使用 COMSOL Multiphysics 设计了一个半径为 30 厘米、厚度为 6 厘米的优化防护罩——其尺寸是原始设计的三分之一。

此外，研究人员希望设计一种能产生 10 兆电子伏电子束的 Linac-MR。这样该系统就能够治疗多种癌症类型。最初，他们估计 Linac 需要一个 70 厘米长的波导，系统才能产生 10 兆电子伏的电子束。通过仿真，他们了解到使用30 厘米的波导就足够了。通过减少波导的长度，研究人员可以建造一个更小的房间来容纳 Linac-MR ，从而在此过程中节省时间和金钱。

6. 血液学分析

实验室测试（例如血液学分析）的设计必须绝对准确，这一点至关重要，因为这些测试影响着当今多达 70% 的医疗决策。

HORIBA 医疗是一家医疗诊断设备、血液学和临床化学设备的全球供应商，它们在设计时考虑了以下标准：

• 速度
• 准确性
• 尺寸
• 使用方便

仿真使 HORIBA医疗能够满足这些设计要求。

ABX Pentra® 系列分析仪中的孔径电极系统示意图。

例如，通过仿真，HORIBA 医疗能够增强 Pentra^® 系列中的微孔电极系统，这是他们最先进的血液分析仪之一。他们使用 COMSOL Multiphysics 分析了该系统中发生的各种复杂物理过程，包括流体速度、通过孔的压降、热传递和电场。

“由于这是一个非常小的系统，因此很难通过实验进行任何测量。仿真使我们能够改进一些仅使用物理原型无法完成的流程。”

– Damien Isèbe，HORIBA 医疗科学计算工程师

7. 细胞分选仪

The Technology Partnership 的研究人员设计了一种微流控细胞分选设备，可用于帮助治疗癌症和各种其他疾病。他们设计的涡流驱动细胞分选器 (VACS)，包括一个输入通道，目的是将生物细胞分选到两个输出通道：

• 废细胞
• 感兴趣的细胞

与传统的细胞分选仪相比，涡流驱动细胞分选器更快、更于便携（尺寸为 1 mm x 0.25 mm）、更容易使用和处置。此外，与传统的细胞分选仪不同，涡流驱动细胞分选器使用热蒸汽泡脉冲技术来正常工作。

涡流驱动细胞分选仪的组件。

据 The Technology Partnership研究团队称，在涡流驱动细胞分选器的整个设计过程中都需要多物理场仿真。例如，使用流体动力学模型，他们模拟和分析了设备的热蒸汽泡技术的效果。通过这样做，该团队能够快速构建涡流驱动细胞分选器的工作原型——世界上最小的细胞分选仪之一。此外，仿真还有助于验证他们的设计。

8. 药物洗脱支架

当心脏中的动脉被斑块积聚阻塞时，就会发生冠状动脉狭窄。患有这种疾病的病人可能会出现呼吸急促、胸痛和头晕等症状。

为了治疗这种疾病，医疗专业人员有时会使用一个小型金属支架来保持堵塞的动脉畅通。然而，组织会在支架上生长，并在这个过程中使动脉重新变窄。帮助防止这种过度组织生长的一种方法是使用药物洗脱支架，这种支架上涂有药物，旨在减少动脉中的细胞增殖。为了更好地了解这些支架是如何工作的，创新的医疗设备开发商—— Boston 科学的一个工程师团队使用了多物理场仿真。

血管被斑块阻塞的示意图（左上）、插入的支架并在被斑块阻塞的血管中扩张（右上）以及支架在血管中的工作（下）。

在他们的工作中，Boston 科学团队对药物洗脱支架涂层的释放曲线进行了建模和研究。释放曲线是药物涂层溶解到血管组织中的速率。这项研究帮助团队设计了一种药物洗脱支架，该支架具有可根据患者自身需求定制的可控释放曲线。

COMSOL News 生物医学特辑

阅读我们的 COMSOL News 生物医学特辑，了解文中描述的 8 个示例以及另外 4 个有关示例的更多信息。

ABX Pentra 和 Pentra 是 HORIBA ABX SAS 的注册商标。

新冠肺炎是如何检测的？

当人体感染新型冠状病毒 SARS-CoV-2 后，免疫系统会迅速形成抗体。树突状细胞可能呈现病毒抗原，以便被 T 细胞识别。T 细胞可以激活 B 细胞，分泌靶向抗原的抗体(参考文献1)。首先形成的是 IgM 抗体。这些抗体一旦靠近就会附着在病毒颗粒的抗原表面。例如，就冠状病毒而言，这些抗原可以是病毒表面的刺突蛋白(S 抗原)。一旦附着在抗原上，抗体就会阻断病毒的刺突蛋白，阻止它们附着并感染人类细胞。这样就可以中和病毒，因为它不能在受感染的细胞外复制。有许多不同的抗体可以靶向不同的抗原。需要注意的是，人体还有其他对抗感染的机制。此外，识别病毒的T细胞也可能直靶向受感染的细胞。它们可以指示细胞进行自我毁灭，或者杀死被感染的细胞，从而中和病毒。

由免疫系统制造的 IgM 抗体附着在例如新型冠状病毒颗粒的刺突抗原(S 抗原)上，从而中和病毒颗粒。被中和的病毒颗粒不能进入人体细胞，因此不能进行自我复制，最终被破坏。

IgM 抗体五个一组形成小颗粒(或大分子)在人体内巡视，附着在他们遇到的每一个病毒颗粒上。在感染的后期，免疫系统还会形成其他抗体，例如 IgG，它们会自动巡视身体，并附着在能看到的每一个病毒颗粒上。IgG 抗体需要更长的时间才能被身体制造出来，但是它们持续时间也更长，并且只要存在 IgG 抗体就可以产生免疫力。

新冠肺炎的一些LFA快速检测是基于 IgM 和IgG 抗体的检测。这些就是本篇博文建立的模型所研究的测试。

样本中含有因感染新冠肺炎而产生的人类抗体 IgM 和 IgG。动物抗体也与缓冲溶液一起被加入样本液体中。在三个不同区域的测试线上固定了抗体检测试剂。请注意，图中测试线尚不可见。

在检测时，可以将患者的血液(或唾液)施加到样品孔上，然后在样品孔中滴入几滴缓冲液，来应用缓冲液。

样品在毛细管力的作用下被输送到连接板上。在这里，IgM 和 IgG 抗体与标记物形成络合物。络合标记物可能是一个表面上具有新型冠状病毒抗原的纳米金颗粒。之后形成两种不同的络合物:

1. IgM 的络合物（IgM-C）
2. IgG 的络合物（IgG-C）

这些络合物在样品溶液中溶解。

IgM 和 IgG 抗体通过附着在颗粒表面的 SARS-CoV-2 抗原被吸附到纳米金颗粒（络合物标记）上。此外，动物病毒抗体会吸附各自的纳米金颗粒。抗体和颗粒的络合物溶解在流动液中，并与样品溶液一起被运送到膜上。请注意，此时测试线仍不可见。

此外，可能还有第二个与来自动物病毒的抗原结合的纳米金颗粒。这些络合标记物可以附着到缓冲溶液提供的参考动物抗体上。动物抗体和络合标记物(AA-C)的络合物也溶解在样品液体中，并用于随后的对照线检测。

样品随后在毛细管作用力下被输送到膜上。在第一条测试线中， IgM 检测试剂在膜的制造过程中被固定在膜表面。这些 IgM 检测试剂会捕获 IgM-C 络合物，并使这些络合物固定在该测试线的区。纳米金颗粒发生聚集并将测试线染成红色，显示测试线上络合物的存在。

抗体-抗原-纳米金颗粒络合物附着在各自的抗体检测试剂上，抗体检测试剂位于测试线的位置。一旦络合物被固定在测试线表面，由于表面上存在纳米金颗粒，测试线颜色就会出现。

同样，在第二条测试线上，IgG-C 络合物与固定的IgG检测试剂发生反应。一旦 IgG-C 络合物附着到 IgG 检测试剂上，由于纳米金颗粒的存在，第二条测试线的颜色会变为红色。

然后，当对照测试线遇到氨基酸-碳络合物（AA-C complex）时，通过附着在对照测试线区域膜上的动物抗体检测试剂，以类似的方式进行反应。对照测试线的颜色显示样本已经通过膜区，包括IgM和IgG检测区。如果对照测试线没有着色，那么该测试应该被视为无效，因为样本没有以预期的方式通过膜。

液体溶液继续流向吸收板(芯板)。吸收板的孔体积决定了可以流过测试条的样品体积。一旦吸收路径满了，测试条中的液体流动就停止了。重新开始流动的唯一可能是蒸发吸收板中的一些样品液。

使用 COMSOL Multiphysics^® 建立的快速检测的3种模型

本文作者使用 COMSOL 建立了 3 个模型用于研究 LFA 快速检测。

首先，使用一个完整的 3D 模型，以确定样品液体是否均匀分布在测试条中，并研究采样孔位置的影响。此外，可以使用 3D 模型研究吸收板的吸收能力，以得到穿过测试条的流量。

蓝色阴影横截面显示了 3D 几何图形中的 2D 建模平面。沿宽度方向的对称偏差仅出现在样品板中，其中，样品板中的样品孔没有布满测试条的整个宽度。

很快我们发现，一旦样品溶液通过样品板，样品液流动会迅速形成一个平坦的速度曲线。这意味着它沿着测试条的宽度均匀流动，也就意味着 2D 模型足以理解快速检测装置的挑战和功能，只要样品板能够均匀地分配流体。因此，我们使用 2D 模型来研究测试条中的传输和反应。2D 模型允许我们沿着测试条的长度和厚度使用更高分辨率的网格。

这些模型结合使用了 COMSOL Multiphysics 中用于多孔介质流动的理查兹方程 接口和稀物质传递 接口(参考文献2)。形成 IgM-C、IgG-C 和抗 AA-C 络合物的反应由 化学 接口定义。此外，测试线上的表面反应也由化学 接口定义。对于 2D 模型，我们使用了两种不同的方法:

1. 假设络合物在测试线上的吸附仅发生在膜表面
2. 假设检测中的吸附过程发生在测试线位置下方的整个膜厚度上

含 2D 模型组件和 理查德方程模型的模型树，化学、稀物质传递，表面反应接口，和 反应工程接口。生成空间相关模型节点将传输和化学接口添加到已经存在的 2D 模型组件的理查德方程接口。

IgM 反应路径的模型树如上图所示。化学，稀物质传递 和表面反应 接口都均是由反应工程 接口建立的，其中使用了生成空间相关模型 功能。

连接板中的化学反应定义如下:

1. 连接板中纳米金颗粒上的 IgM 和 SARS Co-2 抗原之间的反应定义为:

IgM +SCoAu(ads) => IgMC

1. • 术语(ads)用于表示抗原和纳米粒子被吸附在连接板的孔结构中，并被 IgM 吸附以形成 IgMC 络合物，IgMC 络合物溶解在溶液中。
2. 可以得到IgG抗体的类似反应: IgG + SCoAu(ads) => IgGC
3. 动物抗体与动物抗原在纳米金颗粒上的反应可定义为: AA + AAu(ads) => AAC

因此，IgMC、IgC 和 AAC 是共轭抗体络合物。

测试线中的反应如下:

1. 在第一条测试线上: IgMC + IgMd(ads) => IgMPos(ads)
   • 上式说明了IgMC络合物与吸附的IgMd检测蛋白反应，形成吸附的IgMPos表面络合物。IgMPo络合物可以使第一条测试线变色。
2. 类似于上面的4条，在第二个测试线中，有: IgGC + IgGd(ads) => IgGPos(ads)
   • 吸附的 IgPos 络合物使第二条测试线呈现红色。
3. 在第三个测试线中，有: AAC + AAd(ads) => AAPos(ads)
   • 吸附的物质 AAPos 使参考测试线呈现红色。

模型结果

下图显示了测试条在四个不同时间的流动曲线。我们可以看到，最初，样本前端沿着测试条的中部进一步延伸到测试条中，形成一个略微呈抛物线的曲线。抛物线曲线是由于样品孔处于测试条的中间位置。然而，5 秒钟后，当样品溶液流动已经达到连接板的三分之一时，流动曲线是平坦的(见上一篇博文中的最后一个图)。

样本在 3 秒钟后已经到达第一个结合区域。在这里，我们仍然可以注意到样品孔的位置对样品液延伸的影响，因为它不是平坦的，而是在中间显示出最大的延伸。21 秒后，当样本液到达第一个测试线区域时，速度曲线是一条直线。65 秒后，样本液流到达参考测试线，100 秒后到达吸收板。

由上图我们还可以看到，样品液沿着垂直于通道中间测试条的平面是对称的。这意味着我们只需要求解一半的装置就可以解决这个问题。尽管这是一个对称问题，但对整个装置进行建模是一个很好的方法，可以检查网格是否足够密集，以得出关于流动曲线的任何结论。流动曲线是对称的表明这里的网格可能足够密集。

下面，我们来看看第一条测试线位置处样品的流速图，见下图。我们可以看到，在样品被施加到样品孔后大约 20 秒开始流动，流动在 275 秒左右停止。这与吸收板充满液体样品的时间一致。

同样有趣的是，流速随着时间的推移几乎呈指数衰减。这是因为驱动流动的毛细管力仅作用在样品溶液与空气相遇的孔隙表面(液体前沿的三相边界区域)。这意味着毛细管力是恒定的，只要有自由孔隙体积，都可以用样品溶液填充。然而，随着样品溶液体进一步进入测试条，流动阻力增加。与流动样品液体接触的孔壁面积随时间增加，因此孔壁和流动溶液之间的摩擦面积也会增加。

3D 模型(蓝色)和 2D 模型(绿色)第一条测试线位置处的样品流速。这两条曲线非常吻合。3D 模型显示大约 2 秒钟的延迟，这可能是因为样品最初必须沿着宽度流动。在 2D 模型中，样品立即沿宽度均匀分布。

下图显示了不同时步下 IgMC 络合物的浓度。我们可以看到，IgMC 络合物随着流体流动，直到到达第一条测试线的区域。在这里，它与 IgM 检测物质反应后被消耗，形成有色检测线。IgMC 浓度场显示，样品溶液到达测试线后，形成浓度边界层。随着时间的推移，测试线后的浓度耗尽流体继续流动，但测试线周围区域几乎达到稳定状态。然而，一旦流动停止，当吸收板被样品液充满饱和时，则在测试线以下形成更厚的遍及整个膜的耗尽区。以类似的方式，连接线下方的区域也被 IgMC 络合物充满。

连接板和膜中IgMC的浓度场是时间的函数。时间分别为 21 秒(上)、65 秒、260 秒和 410 秒(下)之后。410 秒后，测试条中不再有任何流体。我们在连接板中得到一个高 IgMC 浓度的区域，在 IgM 测试线以下得到一个低 IgMC 浓度的区域。

如果在测试线的表面绘制检测物质的粒子浓度图，流量的影响是明显的。当流量到达相应的测试线时，粒子浓度开始增加。随着 IgMC 被吸附在测试线区域并形成检测 IgMPos 物质，浓度几乎是线性增长的。线性增长意味着恒定的吸附速率。当流动停止时，由于吸收板饱和，IgMPos 继续以大致相同的速率形成。这意味着，在这种情况下，IgMPos 的形成由吸附动力学决定，即由 IgMC 中的纳米金粒子对吸附位点的吸附速率决定。如果它是由质量运输控制的，我们会看到曲线斜率的变化，当流动停止时，增长会减慢。如果改变吸附动力学的速率常数，曲线斜率当然也会改变。测试线的可见度大约从每平方毫米 1·10⁸ 个粒子开始。

在各自的测试线表面的 IgMPos, IgGPos,和 AAPos 浓度是时间的函数。IgMPos 和 IgGPos 竞争同一个络合物标记，因此 AAPos 生长稍快。

因此，如果三条测试线的动力学相似，我们会看到第一、第二和第三条(对照)测试线的显示延迟。此外，每条测试线将在面向流动的边缘开始着色，测试线的尾部会稍晚显示。

如果我们将动力学调整为均相流动，均相模型显示出类似的结果。然而，此时的传输要快得多，因为反应位点遍布在连接板的整个厚度，测试线则横跨膜的厚度。反应物不必被运输到测试条的表面。这是一个更复杂的过程，其中动力学和质量传输都限制了测试线的显示。下图显示了对应于上述非均相流动的 IgMC 浓度。

当共轭区包含整个厚度的共轭标记，并且测试线存在于整个膜的厚度时，IgMC 的浓度。其结果与非均相情况类似。

下图揭示了测试线的真实情况。我们可以看到，它在流动方向上有一个小的倾斜，就开始几乎均匀地显现。当流动停止时，测试线两个边缘显出的颜色饱和度更高，因为会有更多的抗体-缀合物络合物通过扩散运输到这些边缘。

在 IgM 测试线上，每单位表面积的 IgM 络合物浓度厚度超过 10μm。曲线从 20 秒到 400s，增量为 20s。曲线从底部的 20s(低饱和度)开始，到顶部的 400s(高饱和度)结束。大约 260s 后，时步之间的曲线更接近，因为扩散是将抗体-络合物标记络合物运输到测试线区域的唯一方式，从而减慢了过程。

真实的情况可能介于同质和异质模型之间。我们可以认为，获得沿其宽度均匀着色的测试线的好方法是使检测体积接近测试条的表面。这样，传输可以在 x 和 y 方向发生，同时我们得到一个相对较大的反应区(见下图)。对于测试线来说，将反应区扩展到膜的整个厚度对测试并没有帮助，因为膜是不透明的。然而，将连接板的反应区分布在整个厚度上是有利的，因为这将使络合物标记和抗体之间的反应最大化。这样，络合物标记将尽可能多地吸附抗体。

在这种配置中，测试线的反应区不限于表面，也没有分布在膜的整个厚度，其厚度被限制在 15μm。膜不透明，并且几乎不透明，可见深度约为 10μm。有限的测试线厚度允许在测试线的整个宽度上传输，从而在膜的整个宽度上产生相对均匀的颜色饱和度。

结束语

样品在测试条上流动的间隔由吸收板的尺寸决定，吸收板的尺寸也决定了样品的尺寸。更有趣的是，该模型预测了样品在测试条上流动时流速的指数衰减，这对于该领域的科学家来说也是众所周知的，但可能并不完全明显。2D 模拟显示，测试条中的质量传输似乎很慢，在非均相流动情况下，速率决定了测试。流动似乎可以快速地将样品分布在测试条上。然而，吸附反应是如此缓慢，以至于在非均相情况下，质量传递仍然限制了抗体-抗原-纳米粒子复合物向测试线处的吸附表面扩散。在均相流动的情况下，吸附动力学的限制更大。然而，这当然与我们使用的输入数据有关。

为这篇博文中建立的模型仅是一个化学原理。如果要将它们用于测试条的实际开发，必须在获得化学和多孔材料的特性的输入数据上做更多的努力。然而，这些模型包含了重要的物理现象:相对详细的传输和反应描述。

模型改进的可能性：

• 考虑沿膜各处的吸附-解吸。文中我们假设所有物种自由传输，直到它们在测试线上被永久吸附。
• 建立更精确的两相流模型。我们使用了一个简单的多孔介质两相流模型。也可以使用基于相位场的更精确的模型。
• 使用科学文献中公布的特定测试的输入数据。我们对测试条组件中的所有板使用了相同的孔隙率和润湿特性。浓度和吸附动力学使用了产生合理结果的输入数据。然而，为了使用真实的浓度和动力学数据，应该进行文献检索。然而，这对于不同的新冠肺炎检测是不同的，因为每个制造商都有自己的样品制备和检测程序。这篇博文的目的仅仅是展示可能的建模方法，而不是发表科学论文。
• 网格收敛分析。这将显示您在模拟结果中可以预期的准确性。这已经部分完成，我们知道模型给出的数值误差相对较小。但是如果需要严格的精度，就不属于这篇博文的讨论范围了。

参考文献

1. L. Gutierrez, J. Beckford, and H. Alachkar, “Deciphering the TCR Repertoire to Solve the COVID-19 Mystery”, Trends in Pharmacological Sciences, vol. 41, no. 8, pp. 518–530, 2020, (https://www.cell.com/trends/pharmacological-sciences/fulltext/S0165-6147(20)30130-9),
2. D. Rath and B. Toley, “Modelling-Guided Design of Paper Microfluidic Networks – A Case Study of Sequential Fluid Delivery”, ChemRxiv, 2020, https://doi.org/10.26434/chemrxiv.12696545.v1.

下载模型

您是不是也想尝试模拟对 COVID-19 的快速检测？单击下面的按钮访问案例模型文件，自己动手模拟:

快速检测测试设备的成功研发使人们能够在关键的、并且无法封闭的社会领域进行接触追踪，例如医疗保健和食品供应行业。价格低廉的测试方法也使人们能够快速进行自我诊断，并在得知感染的情况下进行自我隔离。这也有助于减缓病毒的传播。韩国和德国已经成功地利用这种测试在更大范围内减缓了新冠肺炎在群体中的大流行 (参考文献1).

快速检测新冠肺炎的一种可能的测试手段是基于侧向层析测定法(LFA)，也称为侧向流免疫层析测定法(LFIA)或免疫层析试验。我们在超市就可以买到的标准验孕棒可能就是LFA最常见的一种应用。LFA 为许多疾病和病症提供了一种便宜的、相对可靠的、稳定的和易于使用的测试手段(参考文献2).

本文是系列博客（由两部分组成）的第一篇文章，下面我们将使用 COMSOL Multiphysics 软件来了解 LFA 设备的功能以及工程师在设计这些设备时可能遇到的挑战。

LFA 快速检测测试背后的原理

如果对这些快速检测测试背后的机制进行仔细研究，我们可以看到，这些测试设备是相当先进的，并且是一个非常强大的微型实验室。

快速检测测试装置示意图。这里为了显示测试装置的结构，膜和平板的厚度被放大了 5 倍。平板和膜的组装件称为测试条。

测试条由以下几部分组成(如上图所示):

• 样本板
• 连结板
• 膜
• 吸收板，也称为吸液板

测试条通常由不同的组件(板和膜)组装而成。测试条外有一层塑料保护壳 (参考文献3)。

测试板和膜是多孔结构的。孔壁应该会被样本液润湿。样本可以在被施加到测试条上之前制备，也可以在样本板中制备。通过将血液或唾液与缓冲液混合来获取样本。缓冲液可能含有参考抗体和其他化学物质，例如能够确保样本润湿不同组分孔壁的溶剂。

样本板用于接收样本液滴，并充当流动的分配器和过滤器。非常大的蛋白质和血液细胞会被截获在样本板的多孔结构中。此外，多孔结构确保了样本液体能够沿板的宽度均匀分布。一旦样本充满了样本板，它就会继续向连结板的方向流动，流动是由液体与孔壁的相互作用引起的毛细管力驱动的。

在连结板中，过滤后的样本会溶解试剂，即所谓的“连结标签”，这些试剂在制造过程中已经被施加到连结板上。标签通常附着在例如金纳米粒子表面的抗原上。抗原可能是一种在免疫系统中能引发抗体的蛋白质。这些标签可以附着在样本中的抗体上，形成抗体和连结标签的络合物。络合物会溶解在样本液中，它们可以由附着在患者抗体上的标签和附着在制备过程中混合在样本中的参考抗体上的标签组成。一旦样本液填满了连结板中的孔，就会继续到抵达膜的位置，再次由毛细管力驱动前进。

样本液继续流过膜。膜通常由多孔硝酸纤维素制成，但也可以使用其他材料制备。不同的蛋白质和化学物质也可能与多孔膜的孔壁产生相互作用。一些物质可能在孔壁上被吸附和解吸。这种相互作用倾向于沿着流道分离不同的物质，这取决于物质分子的大小以及它们与孔表面相互作用的亲和力。这种作用被称为“免疫层析”。

在这幅图中，样本液体刚刚到达膜的位置。放大显示为一个边长约 1µm 的矩形。平均孔径约为 0.5µm。作为比较，膜的厚度为 125µm (参考文献3)。液体样本用浅蓝色表示。膜由固态网格组成，像骨架一样，孔占膜体积的 70%。样本液体润湿骨架结构的壁，即孔壁，并在毛细管作用力的驱动下沿蓝色箭头指示的方向进入充满空气的孔中。请注意，为了清晰起见，该图中测试条的厚度被放大了 5 倍。

一旦样本与测试线接触，其中的一种络合物中就可以附着到测试线区域中存在的特定表面物质上。这种表面物质可以是固定在测试线表面的抗体。每条测试线可以连接一种特定的络合物。注意，表面物质在测试线区域是静止的；它既不溶解也不会被样品运输。一旦络合物附着到测试线上，测试线的区域就会改变颜色。颜色显示出特定抗体的特定络合物已经附着到特定测试线上了。

膜中的最后一条测试线是控制线。由于参考抗体总是被混合到样本中，因此控制线应该总是能检测到参考抗体与结合化学物质的复合物的存在。如果控制线没有检测到这种复合物，那么这意味着样本没有以正确的方式通过测试条，所以该次测试应该被视为无效。

当样本充满膜后，它会继续流向吸收板，吸收板起到吸液芯的作用。吸收板吸收样本，这种吸力驱使样本通过测试条，直到吸收板内完全充满样本。

模型预览

在本系列的下一篇博文中，我们将展示LFA设备的两种模型。这些模型揭示了一些由从事这些测试设计的科学家通过实验观察到的特征。其中一个特征是：流动如何取决于液体样本孔隙体积的饱和度？敬请关注后续博文！

测试条中液体样本的扩散。模拟显示，一旦样本达到连接板的三分之一，样本就会形成均匀的速度分布。

参考文献

1. T. Kilic, R. Weissleder, and H. Lee, “Molecular and Immunological Diagnostic Tests of COVID-19: Current Status and Challenges”, iScience, vol. 23, no. 101406, 2020, (https://www.cell.com/iscience/pdf/S2589-0042(20)30596-4.pdf).
2. B.G. Andryukov, “Six decades of lateral flow immunoassay: from determining metabolic markers to diagnosing COVID-19”, AIMS Microbiology, vol. 6, no. 3, pp. 280–304, 2020, (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33134745/).
3. “Rapid Lateral Flow Test Strips, Considerations for Product Development”, Merck Millipore, 2013 EMD Millipore Corporation, Billerica, MA, USA.

气溶胶：小颗粒与大颗粒

世界各地的研究人员和科学家正在对各种病毒传播方式进行细致地研究，包括呼吸道传播和飞沫传播。在网络上搜索任何一个相关术语，都会出现数百万条新闻报道和科学报告。这些术语到底是什么意思呢？

首先要认识到，科学界关于如何对飞沫进行分类还存在许多争论。其中，大多数争论都集中在这些颗粒的大小。那么，到底该通过什么特征来小颗粒和大颗粒呢？

由于大颗粒体积更大，所以通常比小颗粒下降得更快，并且常降落在距离释放源的几米范围内。但是，如果大颗粒以很快的速度喷向空气，如咳嗽或打喷嚏时，那么它们在落地前会飞向更远的距离。在某些天气条件下，大颗粒会迅速蒸发并转变为小颗粒，其运动就将与小飞沫或飞沫核类似。（参考文献3）

小颗粒和飞沫核的移动速度与周围的空气相似。通常，它们掉落得非常缓慢，并且可以被相当小的气流举起。随着时间的流逝，它们逐渐扩散，其中一些甚至可以在空中停留数小时！

通常可以用微米（μm，相当于百万分之一米）对液滴进行测量。在 Veryst 的工作中，他们着重分析了直径大于 20 µm 且小于200 µm 的飞沫。相比较而言，果蝇的眼睛直径大约为 70 μm。

分级示意图为 Veryst 分析的飞沫尺寸与直径为 70 µm 的果蝇眼睛的对比。

需要注意的是，由于这类颗粒掉落时会污染表面，因此全球的企业和家庭中都需要配备洗手液和自动清洁表面的技术装置。

新冠病毒可以通过飞沫传播吗？

飞沫可以通过呼吸、咳嗽和说话散发到空气中。研究表明，与其他行为相比，某些行为，例如咳嗽、打喷嚏和大声说话，可能会导致更多的微粒喷射。尽管我们目前仍然无法完全了解新冠病毒的工作原理，但美国疾病控制与预防中心仍将飞沫识别为潜在的传播者（参考文献4）。

为了进一步了解颗粒流方法的潜力，Vestst Engineering 的 Nagi Elabbasi 团队使用 COMSOL Multiphysics^® 软件对在室外空间慢跑的两个人之间的飞沫传播进行了建模，其中需要考虑一些物理现象，例如空气的流动和湿度、空气温度、作用在颗粒上的力，以及颗粒蒸发。

颗粒流分析：这是一场马拉松赛，而不是短跑赛

由于新冠病毒的大流行，2020 年全球几场最大的马拉松比赛已被取消，包括波士顿马拉松赛，这是有史以来第一次取消这一具有历史意义的赛事。马拉松比赛不仅为数千人提供了工作，还会为他们的主办城市带来数亿美元的收入（参考文献5）。在这个不确定的时期，我们不知道这些马拉松比赛什么时候才能恢复。

马拉松运动员。图片由 MārtiņšZemlickis 通过 Unsplash拍摄。

随着世界各地的比赛每天不断被推迟和取消，许多人开始喜欢独自跑步。实际上，许多街区的慢跑者数量已经激增。由于健身房关闭或限制开放容量，人们开始转向户外活动，例如慢跑以保持身体活跃。跑步还让人能快速获得新鲜空气，称为离开房屋的充分理由。

在新冠病毒大流行期间，人们想知道在户外跑步是否存在传播新冠病毒的潜在风险，以及与一小群人一起跑步时是否应该戴口罩。为了更多地了解跑步者之间的飞沫如何流动，Elabbasi 和他的团队模拟了两个相距 6 英尺（大约 2 m）的慢跑者在室外跑步时的飞沫传播。

模拟两个跑步者之间的飞沫传播

在 Veryst 建立的模型中，跑步者以约 6.4 km/h 的速度（平均慢跑速度）向前移动，后面的跑者位于前面跑者产生的气流中，如下图所示。假定前面的跑者进行深呼吸，并且呼出的颗粒以相对于奔跑者以 2.5 m/s 的初始速度喷出。在模型中，假定逆风、顺风和侧风为零。

跑步者周围的气流。注意：色标代表相对于跑步者的风速，单位为 m/s。

如前所述，我们仅分析直径大于 20µm 的飞沫或颗粒，以节省计算时间。此外，任何直径超过 200 µm 的颗粒都将被忽略，因为这么大的颗粒在到达后面的跑者之前就已经掉落到地面上。

Versyt 基于 2009 年的研究“交谈和咳嗽导致呼出的飞沫”对颗粒大小分布进行建模，该研究分析了受控环境中产生的液滴。

模型中考虑了影响颗粒的相关物理现象，即飞沫上的阻力和重力，以及飞沫的蒸发速率，其中的阻力包括由于空气中的湍流引起的扩散效应。

Veryst 在其模型中将飞沫蒸发速率设置为相对湿度、温度、粒径和颗粒相对于周围空气速度的函数。然后，他们使用韦尔斯蒸发下降曲线（Wells evaporation-falling curve）来校准蒸发速率。该曲线论证了小颗粒缓慢下落并迅速蒸发，而大颗粒迅速下落并缓慢蒸发。例如，在相对湿度为 50％，温度 18 °C 的环境中，直径 50 µm 的飞沫将在 4 s 内完全蒸发，而直径 150 µm 的飞沫将在 4 s 内掉落到地面，直到完全蒸发。

下图中，根据飞沫的直径将研究中的飞沫用各种颜色表示。正如预期的那样，较大的颗粒落在跟跑者的腿附近，而较小的颗粒则倾向于飞向跟跑者脸和上半身。

Veryst 建立的两个跑步者之间呼出颗粒的运动模型（左和中），以及颗粒降落在跟跑步者身上的图像（右）。色标显示的粒径以 µm 表示。注意：出于可视化目的，模型中将颗粒放大。

根据 Elabbasi 的研究，仿真结果对众多变量敏感，因此还需进行全面的敏感性研究。尽管如此，Veryst 分析了模型中湍流动能的变化如何影响其结果。研究小组发现，完全忽略湍流的影响时飞沫没怎么扩散，而显著增加湍流则会导致飞沫大量飞散。两种情况分别代表了湍流影响的理论下限及上限，Versyt 选择通过这种界限来检查模型的敏感性。

这项工作表明，利用仿真技术模拟开放空间中颗粒流动有可能帮助制定准则，用于减慢开放和封闭空间中病原体的传播。

查看演讲视频

如需了解该模型的更多内容，欢迎观看 2020 年北美地区 COMSOL 用户年会上， Nagi Elabbasi 对室外跑步者之间的飞沫流动模拟进行了详细讲解的主题演讲：

扩展阅读

是否还想查看更多Veryst进行的模拟研究？你可以浏览他们的网站查看更多案例研究。

在 COMSOL 博客上了解有关使用模拟帮助减轻流行病传播的更多信息：

• 利用多物理场仿真优化无创呼吸机面罩设计
• 使用 COMSOL Multiphysics® 对 COVID-19 的传播进行建模
• 通过仿真分析流行病的传播

参考文献

1. “CDC calls on Americans to wear masks to prevent COVID-19 spread,” Centers for Disease Control and Prevention, 2020.
2. J. Morgenstern, “Aerosols, Droplets, and Airborne Spread: Everything you could possibly want to know“, First10EM, 2020.
3. Medmastery, “COVID 10: Is COVID-19 an airborne disease? Will we all need to wear face-masks against SARS-CoV-2?” YouTube, 27 Mar. 2020.
4. “Scientific Brief: SARS-CoV-2 and Potential Airborne Transmission“, Centers for Disease Control and Prevention, 2020.
5. P. Stevens, “Marathon racing brings big money to cities across America. Some events may not survive the pandemic“, CNBC, 2020.

仿真降低药物研发成本

2017 年，FDA 第 23 届专员 Scott Gottlieb 在监管事务专业协会上发表了演讲。他在演讲中详细介绍了药物研发中的一个主要问题：成本。

“药物研发的成本以及新药的成本都在急剧增长。我们现在需要做一些事情，以使整个过程的成本更低，效率更高。”

– Scott Gottlieb，2017年监管事务专业协会演讲

Scott Gottlieb 向国家新闻俱乐部发表演讲。通过 Flickr Creative Commons在CC BY-SA 4.0下获得许可。

Gottlieb 在讲话中说，评估临床信息首先要使用更先进的计算工具，包括广泛的模拟和仿真。借助这些工具，研发人员可以获取原本难以通过 体内 试验获得或无法获得的数据。

模拟和仿真对药物研发人员特别有用，因为这使他们能够：

• 确定剂量安全性和功效
• 为一般人群选择最佳剂量
• 估计适当的样本量进行试验
• 评估终点的可靠性

因此，模拟和仿真变得越来越普遍，尤其是在某些分支中。

“几乎所有新分子实体的新药应用都有模拟和仿真的成分。”

– Scott Gottlieb，2017 年监管事务专业协会演讲

降低成本和提高新药研发效率不仅可以帮助制药机构保持行业领先地位，还可以更快地将挽救生命的新药推向市场。

课堂上的药物模拟

为了在药物研发中使用模拟和仿真，生物工程师必须首先学习如何实际使用这些方法。这正是 Roberto A. Abbiati（助理教授）在俄克拉荷马大学所教授的内容，他的课程是该大学药学院与定量系统药理研究所之间合作的结果。该创新课程为药物科学专业的学生提供模拟方法的概述，并教他们如何在他们的药物研究工作中使用模拟和仿真。

俄克拉荷马大学的药学专业学生将学习如何建立房室模型和多尺度模型。多尺度模型比房室模型更复杂，但它可以处理从整个人体到单个分子的大小尺度。

为了强调在药物研究中进行模拟和仿真的重要性和实用性，Abbiati还对药物如何与硬性肿瘤相互作用进行了探索研究。

“我正在使用 COMSOL^® 了解肿瘤的物理结构为什么以及如何成为阻碍药物输送的障碍。

– Roberto A. Abbiati，2019 年 COMSOL News

药物经常在血液中传播，在到达目的地之前需要克服各种物理障碍。通过他的努力，Abbiati和他的团队能够确定药物能够到达肿瘤的深度，以及在任何给定时间药物在肿瘤内的位置。

使用 COMSOL Multiphysics^® 进行药物模拟

COMSOL Multiphysics^® 软件及其附加模块包含用于模拟各种制药过程和设备的功能。下面，我们来讨论其中的一些例子……

生物基质释放药物

用于药物释放的生物材料基质可用于体内 组织再生。工程师可以使用 COMSOL Multiphysics 模拟药物从生物材料基质到受损细胞组织的释放过程，这些过程是通过神经导管传递的。本文中演示的模型研究了控制药物释放速率的各种设计参数，例如：

• 药物与生物材料的亲和
• 生物材料降解
• 生物材料基质的几何形状和组成的影响

动画演示了整个模拟区域中药物的浓度。

血浆中 DNA 的降解

基因疗法是利用人体自身产生蛋白质的机制在 体内 产生蛋白质。然而，基因治疗中的主要挑战涉及将质粒 DNA 转运至靶位点并在不同形式之间转换。使用化学模型，制药工程师可以找到 DNA 降解过程中涉及的反应速率常数。

通过读取实验数据并将其与仿真结果进行比较而得出的绘图。

肿瘤的电化学治疗

在肿瘤的电化学治疗中，通过使用插入到肿瘤中的金属电极，用直流电对患病的组织进行治疗。当组织被电解时，在阳极发生两个相互竞争的反应：

1. 氧气释放
2. 氯气产生

研发这种癌症治疗方法的一个挑战是预测肿瘤破坏所需的剂量。此处显示的电化学模型可用于制定剂量规划方法。

表面绘图显示治疗 3600s 后肿瘤周围的 pH 值。在 pH=2 左右开始出现坏死。

药物输送系统

此处显示的模型描述了提供可变浓度的水溶性药物的药物输送系统的操作。在仿真中，固定体积和速度的液滴沿毛细管向下流动。毛细管壁的一部分由渗透膜组成，该渗透膜将毛细管内部与药物的浓溶液分开，该浓溶液在通过时会溶解到水滴中。通过改变液滴速度，可以调节液滴中药物的最终浓度。

三维仿真结果显示了水溶性药物的浓度。

这些只是在药物研发领域中如何使用模拟和仿真的4个例子，实际应用中还有更多例子。通过使用仿真来提高药物研发的效率和成本效益，制药工程师可以继续研发创新的治疗方法。

更多资源

• 阅读Scott Gottlieb 撰写的 FDA 全文
• 了解有关 Abbiati 教授如何使用模拟方法教药理学学生的更多信息
• 查看与制药行业相关的其他教程模型