仿真 App 开创个性化肿瘤治疗模式
为了预测乳腺癌的肿瘤进展，意大利波坦察市的一家名为生物材料行为倡议（iBMB Srls）的衍生公司开发了一款仿真App，帮助医疗专业人员在实施新辅助化疗前更好地评估肿瘤病灶体积和治疗效果。
Dixita Patel
2024 年 9 月
乳腺癌是全球女性最常见的癌症类型之一，尽管目前可用的癌症治疗方法已有所改进，但准确判断乳腺癌的预后仍然是一项挑战。预测性肿瘤学是一种帮助改善患者治疗的方法，改变了传统的癌症治疗方式（图 1），以更精确、更个性化的方式综合考虑患者的具体数据，使肿瘤学家能更准确地了解肿瘤对特定治疗的反应。
当与数值仿真相结合时（图 2），预测性肿瘤学可利用算法和机器学习技术预测患者的治疗效果，例如，描述癌症生长的生物学和物理机制以及治疗反应的数学方程可以用来创建肿瘤进展的确定性模型（参考文献 1）。巴西利卡塔大学（University of Basilicata）的一个名为生物材料行为倡议（initiatives for Bio-Materials Behavior，iBMB Srls）的附属公司就是这样一家应用数学方程来治疗癌症的机构，该公司使用 COMSOL Multiphysics®软件开发了一款基于表征肿瘤行为数学模型的仿真 App：CancerMate。肿瘤学家使用该仿真 App 可以更好地监测和评估乳腺癌的实体肿瘤进展，特别是接受新辅助 LYNPARZA® 治疗的非转移性三阴性乳腺癌。根据 App 的评估结果，肿瘤学家可以相应地调整治疗策略，优化治疗效果并减少副作用。
“目前市场上的治疗方法缺乏个性化和精确性。” iBMB Srls 首席执行官 Gianpaolo Ruocco 介绍，“CancerMate 为医生提供了一个虚拟的场景，可以帮助减轻患者负担，并降低治疗成本。”
通过虚拟生物标志物确定肿瘤体积
CancerMate 仿真 App 的预期重点是在患者接受新辅助化疗以缩小肿瘤体积之前量化病灶体积。CancerMate 的 Mark 1 版本已经通过使用药物 LYNPARZA®奥拉帕尼（olaparib）治疗的非转移性三阴性乳腺癌患者的临床数据进行了验证（参考文献 2）。该临床实验涉及 17 名患者的回顾性队列，实验数据被用于测试一个基于偏微分方程（PDE）的反应扩散模型，以预测乳腺癌的代谢反应、模拟肿瘤进展，以及预测个体患者治疗的肿瘤动态反应。
该临床实验帮助研究团队确定了对于预测肿瘤治疗效果至关重要的关键乳腺癌生物标志物。在临床环境中，生物标志物是通过体液（如血液）和组织检测来评估患者健康状况的指标。在研究过程中，团队对描述免疫反应的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和描述肿瘤侵袭性的蛋白质 Ki67 进行了长期密切监测。在 CancerMate 中，虚拟生物标志物作为代表生物过程或疾病特征的数值或计算指标被整合到模型中，旨在对传统的临床生物标志物进行补充或预测（参考文献 2）。
在临床实验中，数值模型纳入了与传统生物标志物 Ki67 和 TIL 相关的个性化恶性肿瘤生物标志物 (rc) 和个性化药效学效率生物标志物 (ϵPD)。这些生物标志物有助于在实验过程中量化奥拉帕尼的疗效，正如一篇与临床实验相关的研究论文中所解释的：“模型显示，在没有任何初步假设的情况下，奥拉帕尼的有效药效学效率与基础 TIL 水平和计量肿瘤体积V或代谢肿瘤体积 SUVmax增长率密切相关。在我们的病例中，V或 SUVmax由直接依赖于 Ki67 的表达式和 TIL 计数的数值参数表示。” (参考文献 3）
为了说明数学模型并直观地对比实验的预测值和观察值，iBMB 团队使用 Gompertzian 曲线来模拟肿瘤生长，特别是服用奥拉帕尼前后的阶段（图 3）。该曲线表示三个不同癌症生长阶段中，肿瘤体积（V）随时间（t）的变化情况。这三个阶段分别是自由增殖期、增殖挑战期和失控生长期（在图 3 中分别表示为“I期”，“II期” 和 “III 期”）。
I期（自由增殖期）从未知的起点（ (ti) ）开始，一直持续到肿瘤确诊（t= 0）。此时，肿瘤专家将对患者进行影像诊断，并确定患者所需的治疗方案。II期（增殖挑战期）代表治疗的开始，用于观察治疗干预导致的肿瘤部分消退。III 期（失控生长期）是一个观察期，用于观察治疗结束后或产生耐药性后，肿瘤是否进一步生长或代谢活动是否增加。这一阶段有助于判断是否需要进一步监测和额外治疗。经过验证的数学模型被集成到 CancerMate 中，其中 rc和 ϵPD是两个主要的虚拟生物标志物。
CancerMate：向个性化肿瘤学的飞跃
Ruocco 和团队利用 COMSOL Multiphysics 软件中基于方程建模的功能开发了 CancerMate 仿真 App，并将表示肿瘤生长和治疗反应的偏微分方程（基于传输现象）集成在该 App 中，使其可用于模拟癌细胞的增殖和新辅助化疗的效果。CancerMate 通过 COMSOL Multiphysics 软件中的 App 开发器创建，并通过可以一键编译仿真 App 的附加产品COMSOL Compiler™（图 4），将其编译成独立的仿真应用程序。通过将 CancerMate 转换成独立的仿真 App，Ruocco 能够轻松地将它分发给临床医生，使他们能够运行虚拟场景，并直接在电脑桌面上接收有关癌症进展的详细信息。
该仿真 App 的界面包括输入患者数据、显示数值结果，以及可视化预测病灶体积和综合药物浓度随时间变化的图形进度等功能（图 5）。患者特异性生物标志物的输入框是肿瘤预测的起点。其中，第一个输入框是对肿瘤病灶开始时间的估计。其他输入框包括总观察期（取决于将使用的治疗方法）、患者体重、体表面积以及基线 Ki67 和 TIL。此外，还包括剂量和基线肌酐指标的输入框，它们与药效动力学（药物如何对抗肿瘤）和药物代谢动力学（身体如何通过生理功能处理药物）直接相关。
该仿真 App 利用数学模型整合了包括 UVmax、TIL 和 Ki67 等基线测量在内的临床数据。虚拟生物标志物 rc和 εPD为模型预测提供信息，然后 App 将这些生物标志物应用到一组方程中描述肿瘤随时间的生长及其对治疗的反应。计算完成后，结果将显示 t = 0 和 t = Δts 时预测的临床病灶值的数值结果，并以图形显示预测的癌症病灶体积和综合药物浓度的进展。通过 COMSOL Multiphysics 中内置的求解复杂偏微分方程的功能，CancerMate 为临床医生提供了一种监测和评估患者治疗反应的有效方法。
CancerMate 和虚拟人数字孪生技术在肿瘤学领域的未来应用
CancerMate 的用户友好性和仿真功能使其成为肿瘤学家和制药研究人员开展个性化癌症治疗的重要工具。当前版本的CancerMate 已经可用于临床环境，特别是用于治疗三阴性乳腺癌和 LYNPARZA®疗法。Ruocco 表示，在获得更多数据集后，可以对基础模型进行训练，覆盖不同乳腺癌亚型和疗法之间的更多耦合关系。此外，虽然该 App 目前主要针对乳腺癌，但 iBMB 团队计划将该仿真 App 的基础技术扩展到其他类型的癌症和药物产品。
除了扩大该 App 的使用范围，iBMB 还计划将 CancerMate 作为一种技术加以推广，使其与创新的虚拟人数字孪生（Virtual Human Twins， VHT）技术一起使用，目的是创建代表癌症疾病状态的孪生虚拟人。虚拟人数字孪生有望提高癌症治疗的精准度，推动个性化癌症治疗的发展，因此意义重大。Ruocco 表示，虚拟人数字孪生的一种可能应用是通过外科医生佩戴的头戴式显示器进行投影（图 6）。借助这种头戴式设备，外科医生可以沉浸在虚拟现实中，看到如乳房中的病灶是否离骨头太近，并根据结果按需调整治疗方案。Ruocco 总结说：“（虚拟人数字孪生）为个性化和精确医疗提供了一种有效方法，这标志着医疗范式的改变。”
随着预测性肿瘤学的发展，像 CancerMate 这样的工具可以帮助临床医生监测和评估肿瘤病灶体积，制定个性化医疗。正如 Ruocco 所解释的那样：“患者接受治疗的时间往往长于必要的时间，这可以通过计算机模拟工具加以改变。”
参考文献
- CFDNOVA, Google Sites;https://cfdnova.unibas.it
- G. Ruocco,User Manual for CancerMate — Mark 1, Apr. 2024.
- F. Schettini et al., "Computational Reactive–Diffusive Modeling for Stratification and Prognosis Determination of Patients with Breast Cancer Receiving Olaparib,"Scientific Reports, July 2023;https://doi.org/10.1038/s41598-023-38760-z
LYNPARZA 是 AstraZeneca AB 的注册商标。